一、多非利特的药理作用和临床应用（论文文献综述）
张培[1]（2021）在《环维黄杨星D抗心律失常作用及其电生理机制研究》文中进行了进一步梳理环维黄杨星D抗心律失常作用及其电生理机制研究心律失常是指心脏搏动的频率、节律以及冲动传导等任何一项的不正常,可分为快速性（如各种性质的早搏和心动过速等）和缓慢性（如各种传导阻滞等）心律失常,除器质性心脏病可引起各种各样心律失常外,其他系统疾病,如甲状腺功能亢进、慢性阻塞性肺病、血液性疾病、神经症等也会出现心律失常的症状。据2018年中国人健康大数据统计,22%的年轻人死于四大慢病之一的心脑血管病,而其中80%的人均有不同程度的心律失常。我国心率失常患者约有2000万,大约50%的患者死于突发性心律失常,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,严重影响患者的生命和健康。经典的四类抗心律失常药物普遍存在潜在的致心律失常的风险,副作用大,对患者生存率和预后改善作用均不是特别理想。寻找抗心律失常新药,特别是从天然植物或者中草药中筛选安全有效、作用温和、无或低不良反应的有效成分;并对其作用机制进行探索,已成为目前新药研究的热点。环维黄杨星D（Cyclovirobuxine D,CVB-D）,是从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物的茎叶中提取的一种生物碱单体成分,是制剂黄杨宁片的主要有效成分。黄杨宁片已被纳入《中华人民共和国药典（2020版）》,许多临床和实验室证据表明,该药对心血管疾病有广泛的治疗作用,对心律失常、心肌缺血和心衰等均有良好的疗效。CVB-D作为一种活性化合物,在一定程度上代表了小叶黄杨抗心律失常活性的药理作用。由于抗心律失常药物的研发进展缓慢,CVB-D有望成为抗心律失常的候选药物。研究CVB-D的电生理作用特点及抗心律失常作用部位是阐明其抗心律失常作用机制的必要条件。心肌细胞膜上的离子通道是抗心律失常药物的靶点,有研究发现,CVB-D主要通过抑制钾电流,延长心室肌的动作电位,从而达到抗心律失常的目的。单细胞膜片钳在研究CVB-D的综合作用,特别是在心脏电传导方面存在不足。为了开发抗心律失常的候选药物,需要进一步研究CVB-D的详细电生理特性。所以本文拟从动物-器官-细胞三个水平进行研究,明确CVB-D抗心律失常作用以及电生理机制,以期为药物开发和临床用药提供实验依据。第一部分验证环维黄杨星D的抗心律失常作用目的:利用手术及药物诱导的大鼠心律失常模型,明确CVB-D抗心律失常的作用。方法:根据人和动物的体表面积折算系数,获得临床等效给药剂量。采用大鼠冠脉结扎和大鼠乌头碱诱导的经典心律失常模型,通过电生理记录仪,评价药物对室性心动过速出现及持续时间的作用,通过心律失常评分明确CVB-D抗心律失常的作用。结果:1.CVB-D对大鼠冠脉接扎诱导心律失常模型作用与模型组相比,CVB-D组（0.6 mg/kg）可使心律失常的评分由模型组的4±1降低到1±0（P<0.05）;使室性心动过速的持续时间由258.2±117.7 s降低到0.6±0.1 s（P<0.05）;室性心动过速的出现时间由644.6±167.8 s延长到1515.0±79.0 s（P<0.001）。2.CVB-D对大鼠乌头碱诱导心律失常模型作用与模型组相比,CVB-D组（0.6 mg/kg）可显着降低室性心动过速持续时间（P<0.001）。结论:CVB-D可以明显延长室速出现时间、降低室速持续时间和心律失常评分,明确了CVB-D对室性心律失常有治疗作用。第二部分在离体器官及细胞水平研究环维黄杨星D抗心律失常作用的电生理机制目的:利用离体心脏和心室肌细胞,研究CVB-D抗心律失常作用的电生理机制,探讨其抗心律失常的作用靶点,以期为新药开发和指导临床合理用药提供实验依据。方法:首先拟采用Mapping Lab多通道矩阵式心脏电生理标测系统结合Langendorff离体心脏灌流系统,在离体心脏水平记录电传导信号,然后采用700B单细胞膜片钳系统,在电流钳模式下记录豚鼠心室肌细胞的动作电位,在电压钳模式下记录大鼠心室肌细胞的钾电流和钙电流。结果:1.CVB-D对心脏电传导作用CVB-D（10μM、20μM、30μM）可使大鼠的心率由给药前的305±27bpm分别降低到223±12 bpm（P<0.05）,197±9 bpm（P<0.05）和143±42 bpm（P<0.01）。CVB-D对房室结传导无影响,但能显着延长（20μM、30μM）时的心房传导速度和（30μM）时的心室传导速度（P<0.05）。2.CVB-D对豚鼠心室肌细胞动作电位时程作用CVB-D（1μM）可以使豚鼠心室肌细胞动作电位时程的90%（APD 90）由647.5±58.5 ms延长到1062.4±112.4 ms（P<0.001）。3.CVB-D对大鼠心肌细胞钾电流和电流-电压（I-V）关系曲线作用3.1 CVB-D（10μM、20μM、30μM）以浓度依赖性的方式抑制大鼠心肌细胞钾电流（P<0.001）。3.2 CVB-D（10μM、20μM、30μM）可随浓度增高,使电流-电压（I-V）关系曲线上移,并不影响电流-电压关系。4.CVB-D对大鼠心肌细胞钙电流和电流-电压（I-V）关系曲线作用4.1 CVB-D（1μM、3μM、10μM）以浓度依赖性的方式抑制大鼠心肌细胞钙电流（P<0.001）。5 m V电压下,CVB-D（1μM、3μM、10μM）标准化的钙电流分别是-0.85±0.06,-0.70±0.07和-0.42±0.06。4.2 CVB-D（1μM、3μM、10μM）可随浓度增高,使电流-电压（I-V）关系曲线上移,并不影响电流-电压关系。结论:离体心脏Mapping结果和膜片钳结果共同表明:CVB-D通过浓度依赖性的抑制心肌细胞钙电流和钾电流,延长心肌细胞动作电位时程;抑制心脏的自律性和传导性、减慢心率、减慢心房和心室传导速度、对心脏起到负性传导的抑制作用;发挥抗心律失常作用。
Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;[2]（2019）在《心力衰竭合理用药指南（第2版）》文中研究表明引言心力衰竭（以下简称心衰）是各种心血管事件的最终结果和各种心脏异常的累积效应,最终导致心脏泵功能下降。心血管患者一旦出现心衰的临床表现,提示预后差。心衰越重,死亡风险越高。因此,在面对心衰这种严重的可以致死的疾病时,需要临床医生正确地诊断、准确地评估病情、深刻理
董秀明[3]（2019）在《新型hERG钾通道激动剂药理作用的研究》文中进行了进一步梳理心律失常是一种发病率与致死率较高的心脏疾病,药物治疗在抗心律失常方面发挥着重要作用,但某些抗心律失常药和其他疾病的一些治疗药又存有致心律失常的毒副作用。近年来,许多药物因此不被批准上市、限制使用或撤市,不仅给制药企业造成巨大的经济损失,也给社会造成极大的资源浪费。部分药物引发此不良反应的主要原因是抑制或阻断了Human ether-a-go-go related gene（hERG）钾电流。hERG基因编码的快速延迟整流钾电流（Ikr）,在心室肌细胞动作电位复极化过程中发挥着关键作用,hERG基因突变或药物抑制使hERG通道功能下调,导致心肌细胞动作电位复极化过程中钾离子外流减少,动作电位时程（APD）延长,进而诱发先天性或获得性长QT综合征（LQTS）,甚至引发尖端扭转型室性心动过速（TdP）,危及性命。研究提示hERG通道激动剂可加快动作电位复极,缩短长QT综合征的QT间期,为药物治疗LQTS提供了可能性。研究发现,hERG通道激动剂可以通过加速心肌复极化过程增强通道功能,而动物实验也表明hERG通道激动剂能够加速心肌复极,为LQTS的药物治疗带来了四年的希望。基于此,我们采用化合物结构改造等方法,合成筛选出了hERG通道激动剂-新型小分子化合物HW-0168（N-（2-（tert-butyl）phenyl）-6-（4-chlorophenyl）-4-（trifluoromethyl）nicotinamide）和HW-011（N-（4-benzylphenyl）-3-nitrobenzamide）。并利用全细胞膜片钳及多通道心脏电生理标测的实验方法研究新型小分子化合物激动hERG通道的药理学特征及抗心律失常作用。研究目的:阐明新型小分子化合物HW-0168和HW-011激动hERG钾通道的抗心律失常作用。研究方法:在稳态转染hERG基因的HEK293细胞上,利用全细胞膜片钳技术评价化合物对hERG电流的药理学作用以及在豚鼠心室肌细胞测定化合物对动作电位时程（APD）影响,同时利用多通道心脏电生理标测的实验方法观察化合物对大鼠心脏电信号的作用。研究结果:1.hERG通道电流具有独特的动力学特征,表现为电压依赖性快速失活及缓慢去活的特性。小分子化合物HW-0168能够电压依赖性的增加hERG电流。2.1?M化合物HW-0168使稳态激活曲线左移8.7 mV,0.3?M化合物HW-0168使稳态激活曲线左移8 mV,0.1?M化合物HW-0168使稳态激活曲线左移5.9 mV,0.03?M化合物HW-0168使稳态激活曲线左移5.9 mV,0.01?M化合物HW-0168使稳态激活曲线左移3.6 mV,斜率变大,说明HW-0168可促使hERG通道更易激活,1?M化合物HW-0168使稳态通道失活曲线右移9 mV,说明HW-0168可促使hERG通道更不易失活。3.1?M化合物HW-0168能够电压依赖性的明显减慢hERG电流的失活过程。4.1?M化合物HW-0168对hERG电流的去活无明显作用。5.1?M化合物HW-0168可以缩短豚鼠心肌细胞动作电位时程。6.HW-011（1?M）能够明显增加hERG电流。7.较低浓度（<2?M）的HW-011剂量依赖性增大hERG电流,而在较高浓度时（>2?M）,HW-0168对hERG电流的增大作用逐渐减弱甚至出现抑制。8.1?M化合物HW-011对Nav1.5的抑制作用约为20%,对Cav1.2的抑制作用约为25%。9.多通道矩阵式心脏电生理标测技术与传统心电信号记录方式相比,得到相似结果,此方法可靠,可用于测定两种化合物对心脏功能参数。研究结论:小分子化合物HW-0168通过增加电流振幅减慢hERG通道的失活过程达到激活hERG通道的作用,HW-011可显着增大hERG电流振幅。本研究提供了两种新型增大hERG电流的小分子化合物,为进一步设计研发以hERG通道为靶点的激动剂提供了基础,为以hERG通道为靶点的药物治疗心律失常提供了可能性。
邹儒雅[4]（2019）在《人诱导多能干细胞分化的心肌细胞在药物致心律失常风险评估中的应用》文中研究说明目的:药物影响心肌细胞的离子通道,会使动作电位复极化时程延长,在心电图（ECG）上表现为QT间期延长,易诱发早后除极（EAD）,增加室性心动过速的风险进而可能引发心性猝死,是新药研发失败和上市后药物撤市的重要原因。因此,检测新化学实体（NCE）对心肌细胞离子通道的影响,评估其潜在的致心律失常风险是新药研发早期安全性筛查的必要内容。近年来研究表明,人诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CMs）具有与成年人心肌细胞比较相似的电生理特征,可以解决动物心肌细胞电生理与人类相差很大的种属问题,而且与异源表达细胞系相比,hiPSC-CMs对药物反应更加敏感。因此,近年美国食品药品监督管理局（FDA）联合健康与环境科学研究所（HESI）等国际组织提出了“药物致心律失常体外综合评价（简称CiPA）”这一新模式,而采用hiPSC-CMs在细胞水平直接检测药物致心律失常的风险是其中重要的一部分,可望成为早期心脏安全性筛查的新策略。目前,国内没有国际通用的商业化hiPSC-CMs,只有少数公司在研发hiPSC-CMs,基于该细胞的电生理指标的评价体系尚未见报道。为此,本课题拟利用hiPSC-CMs建立药物致心律失常风险筛查技术平台,有望在新药研发过程中及早发现新药潜在的致命性不良反应,从而合理评估药物的研发前景,这对创新药物的研发具有十分重要的意义。方法:1.免疫荧光染色:对day 7的细胞进行cTNT和α-actin的免疫荧光染色,在共聚焦显微镜下进行扫描,通过荧光表达情况,对hiPSC-CMs进行验证。2.RT-PCR:使用微量样品总RNA提取试剂盒对hiPSC-CMs的RNA进行提取,逆转录为cDNA后,经RT-PCR检测hERG、KCNQ1、KCNE1、Nav1.5和Cav1.2的mRNA表达情况。3.全自动心肌细胞多功能检测平台（CardioExcyte 96,德国Nanion Technologies）检测:将hiPSC-CMs按照供应商提供的步骤进行复苏,用纤维连结蛋白包被专用96孔电极板（型号:NSP96-0.6）后,将用台盼蓝染色计数后的细胞悬液以3.0万/孔接种到电极板中。对细胞的base imp（代表细胞贴壁程度）、BR（搏动频率）和FPDc（max）（BR校正后的场电位时程）等主要参数每隔3 h监测一次,持续监测至上述参数达到稳定。稳定后加入高、中、低三种风险药物共12种（由FDA推荐）,每种药物设高、中、低三个浓度,每个浓度设三个复孔,在加药后连续监测24 h（前2 h内每5 min监测一次,之后每1 h监测一次）,观察药物对hiPSC-CMs场电位的影响并进行计算和统计。结果:1.hiPSC-CMs的验证:在倒置显微镜下观察day 2和day 7细胞,可发现细胞贴壁变大呈梭形,均匀分布在培养皿中形成了单细胞层,并开始同步搏动;通过对day 7细胞荧光染色后,在共聚焦显微镜下可以观察到心肌特异性标志物cTNT和α-actin的荧光;RT-PCR结果显示,对day 1和day 7细胞的RT-PCR验证,包括hERG、KCNQ1、KCNE1、Nav1.5以及Cav1.2等离子通道在mRNA水平均有表达。综合以上结果可判定诱导分化的细胞为心肌细胞。2.场电位背景数据:在hiPSC-CMs复苏7天后,场电位的各项参数（base imp、BR和FPDc（max））均达到稳定,可以进行后续给药;稳定后的hiPSC-CMs的基本参数BR为60-80/min,FPDc（max）为0.1-0.4 s,与国外文献报道基本一致。3.药物诱发心律失常的情况:实验中可发现药物诱发早后除极和触发电活动（TA）的心律失常现象,后者表现为震荡性除极和不规则搏动两种形式;在给药后出现连续三次以上任意一种上述类型波形都会判定为发生心律失常。高风险药物（苄普地尔、多非利特、奎尼丁、索他洛尔）在中、高浓度几乎全部会诱发心律失常现象,而中、低风险药物（氯丙嗪、西沙必利、特非那定、昂丹司琼、地尔硫卓、雷诺嗪、维拉帕米）中,除美西律外心律失常只见于高浓度。4.药物引发停跳现象:给药后出现超过3小时以上时间的停跳被记为出现停跳现象。高风险药物除索他洛尔外均易引发停跳现象;中风险药物在高浓度易引发停跳现象;低风险药物除美西律外几乎不会出现停跳现象。5.药物引发场电位改变:关于BR和FPDc（max）的统计则是采用自身比较法,将给药后2 h内和24 h内稳定后的数值与给药前的数值进行比较,计算各孔参数的变化率。三类风险药物未见引发上述参数规律性的改变,亦无明显的浓度依赖性改变。6.与国际数据的比较:与国际其他机构的到的数据相比较大部分相符,有小部分数据有所出入。结论:国内商业化hiPSC-CMs对药物反应敏感,以是否出现心律失常现象来看,可区分开高风险药物和中低风险药物,但中低风险药物区分不开;结合停跳现象来看,可较好地区分开高、中、低三种风险药物。
杨帆[5]（2016）在《楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用》文中研究说明目的:观察楸毒素（mallotoxin,MTX）对多非利特及合并低钾诱导豚鼠离体心脏和心肌细胞电生理的影响,探索楸毒素的抗LQT1和LQT2作用。方法:1.采用Langendorff逆行主动脉灌流法灌流豚鼠离体心脏。记录豚鼠心电图,在多非利特存在下,给予低、中、高三个浓度楸毒素,观察楸毒素对多非利特诱导的QT间期延长作用的影响,测量心肌电生理的一系列指标;记录低钾以及低钾合并多非利特诱导的QT间期延长模型下给予楸毒素的豚鼠心脏心电图,测量心肌电生理一系列指标。2.采用酶溶液消化法急性分离豚鼠单个心肌细胞,利用全细胞膜片钳技术,在电流钳模式下,记录豚鼠心肌细胞动作电位,给予低、中、高三个浓度的楸毒素,观察楸毒素对动作电位的影响;在多非利特存在下,给予低、中、高三个浓度楸毒素,观察楸毒素对多非利特诱导的心肌细胞动作电位的作用。3.采用Langendorff逆行主动脉灌流法灌流豚鼠离体心脏,观察豚鼠离体心脏状态,用MP150型号16通道多导生理记录仪采集豚鼠心电图,记录Chromanol293B诱导的QT间期延长模型下给予楸毒素的豚鼠心脏心电图,测量心肌电生理一系列指标;采用酶溶液消化法急性分离豚鼠单个心肌细胞,利用全细胞膜片钳技术,记录豚鼠心肌细胞动作电位,在Chromanol 293B存在下,给予楸毒素,观察楸毒素对Chromanol 293B诱导的心肌细胞动作电位的作用。4.实验选用稳定转染的HEK293细胞为实验对象,实验分为对照组,氟西汀低中高浓度组和楸毒素低中高浓度组,western blot法检测h ERG蛋白密度的表达结果:1.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,0.4μmol·L-1楸毒素可以显着缩短豚鼠心脏心电图的QT间期显着缩短（n=6,p<0.01）,从171.92±6.91 ms缩短至142.96±5.89 ms,缩短了近16.85%;QTc显着缩短,从189.42±3.28 ms缩短至159.32±3.92 ms,缩短了近15.89%（n=6,p<0.01）;Tp-e显着缩短（n=6,p<0.05）,缩短了约25.68%;r Tp-e显着降低（n=6,p<0.05）,降低了约23.17%;与正常对照组相比,0.4μmol·L-1楸毒素对有效不应期和JT间期均有显着性缩短作用（n=6,p<0.01）,但对心率和RR间期无明显作用。2.与正常对照组相比,多非利特可以显着延长豚鼠心脏心电图的QT和QTc（n=6,p<0.01）;在多非利特存在下给予不同浓度（0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1）的楸毒素,与多非利特组相比,0.2μmol·L-1楸毒素对QTc和r Tp-e无显着性差异,0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1的楸毒素可以逆转多非利特组的延长作用,QTc分别从231.99±2.53 ms缩短至189.41±5.52（n=6,p<0.01）和181.63±7.12 ms（n=6,p<0.01）,r Tp-e分别从36.14±1.10降低至21.52±2.66（n=6,p<0.01）和25.89±2.83（n=6,p<0.01）。3.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,低钾情况下,QT和QTc无明显变化;与低钾组相比,0.4μmol·L-1楸毒素能使QTc显着缩短,从213.85±4.48 ms缩短至171.18±5.07 ms,缩短了近19.95%（n=6,p<0.01）;r Tp-e显着缩短,从34.65±1.93 ms缩短至29.46±1.89 ms,缩短了近14.98%（n=6,p<0.05）。楸毒素对RR间期及HR均无明显影响,正常对照组、低钾组和MTX组相比均无显着性差异。4.离体心脏灌流结果显示,与正常对照组相比,低钾合并Do情况下,QTc和r Tp-e均明显延长（n=6,p<0.01）;与低钾合并Do诱导的ECG相比,0.4μmol·L-1楸毒素能使ECG的QTc显着缩短,从247.22±5.71 ms缩短至210.84±2.52 ms,缩短了近14.72%（n=6,p<0.01）;r Tp-e显着缩短,从44.70±4.57缩短至37.72±2.42,缩短了近15.62%（n=6,p<0.01）。楸毒素可以减小低钾合并多非利特导致的QT间期变异性增大现象。5全细胞膜片钳结果显示,与正常对照组相比,0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1楸毒素的APD90显着缩短（n=8,p<0.01）,由220.1±2.03分别缩短至205.4±1.97、189.8±0.79和152.7±2.80 ms。6.全细胞膜片钳结果显示,多非利特可使心室肌细胞APD显着延长（n=8,p<0.01）;与多非利特组相比,0.2μmol·L-1、0.4μmol·L-1和0.6μmol·L-1楸毒素的APD显着缩短（n=8,p<0.01）,APD90由257.75±1.71缩短至232.73±2.62、222.24±2.35和199.46±1.49,APD50和APD20也相应缩短（n=8,p<0.01）。7.与正常对照组相比,Chromanol 293B可以显着延长豚鼠心脏心电图的QTc和r Tp-e（n=6,p<0.01）;在Chromanol 293B存在下给予0.4μmol·L-1的楸毒素,与Chromanol 293B组相比,0.4μmol·L-1的楸毒素对QTc明显缩短,从212.18±3.87至184.56±3.80（n=6,p<0.01）,缩短约13.02%,r Tp-e明显缩短（n=6,p<0.01）,从38.37±3.58至21.46±1.95,缩短约44.07%。8.全细胞膜片钳结果显示,Chromanol 293B可使心室肌细胞APD显着延长（n=8,p<0.01）,而楸毒素可以逆转293B的作用,而且楸毒素可以恢复293B导致的APD不稳定性增加作用。9.Western blot分析结果显示,低、中、高氟西汀使细胞膜表面h ERG蛋白表达减少,具有显着性差异（p<0.05）;而楸毒素对细胞膜表面h ERG蛋白表达无明显影响。结论:1.楸毒素可使正常离体心脏的QT间期缩短,对抗多非利特诱导的豚鼠离体心脏LQT2,从而对心律失常有治疗作用。2.楸毒素可以对抗低钾或低钾合并多非利特诱导的豚鼠离体心脏心律失常现象。3.楸毒素使正常心肌细胞及在多非利特存在的心肌细胞APD显着缩短。4.楸毒素可逆转293B诱导的心肌细胞LQT1。
刘启明[6]（2015）在《抗心律失常药物再评价》文中认为自1918年奎尼丁首次应用于临床以来,抗心律失常药物（antiarrhythmic drug,AAD）使用已近百年,目前仍用于临床的AAD已达二十余种。在过去的20年间,即使射频消融术、埋藏式心脏自动复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator,ICD）等新型治疗方式已得到广泛应用,但对多数心律失常患者而言,药物治疗仍是其主要的治疗方式。与其他心脏专科药物相
林平发[7]（2010）在《异喹啉类生物碱SIPI409抗实验性心律失常作用的研究》文中提出采用成对刺激技术测定豚鼠乳头肌和心房的功能性不应期（FRP）,同时记录收缩力和心房收缩频率,观察SIPI409对FRP、收缩力及心房收缩频率的影响。SIPI409可剂量依赖性（1、3、10、30、100μM）延长豚鼠乳头肌和左心房FRP（P<0.01）。其中SIPI409在1μM即可延长FRP（P<0.05）,在3、10、30、100μM可更显着延长FRP（P<0.01）。SIPI409剂量依赖性（1、3、10、30、100μM）降低豚鼠左心室乳头肌和左心房收缩力（P<0.01）;1μM显着降低心房频率（P<0.05）,当浓度增加到3、10、30、100μM时更为显着减小（P<0.01）。采用结扎大鼠冠状动脉左前降支,然后恢复再灌注10min制备心律失常动物模型,观察SIPI409对缺血再灌注引起的心律失常的影响。SIPI409 2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg 3个剂量组在冠脉结扎再灌注后10min内出现的室性早博（VE）次数、室性心动过速（VT）次数、心室纤颤（VF）次数均少于生理盐水组,同时VT和VF持续时间、VT出现时间也都短于生理盐水组（P<0.05）。此外,对各组进行心律失常评分,结果显示:生理盐水组为5.33±0.22,SIPI409 2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg组,心律失常评分分别为1±0.58、2.2±0.96、0,胺碘酮2.5mg/kg组评分为2±0.55。胺碘酮和SIPI409组可使心律失常评分显着降低。以上结果提示SIPI409具有一定的抗心律失常作用。§2.SIPI409对哇巴因诱发抗心律失常的影响采用恒速静脉滴注哇巴因,诱发豚鼠心律失常,静脉注射药物SIPI409,观察SIPI409对心律失常的影响。与对照组相比较,SIPI409 5mg/kg组可以明显的增加诱发VE、VT及VF的哇巴因用量,具有极显着差异（P<0.01）。SIPI409 5mg/kg组诱发出现VE和VT的哇巴因用量分别为191.25±44.78μg/kg（P<0.01）,199.54±47.83μg/kg（P<0.01）;SIPI409 5mg/kg组诱发出现VF的哇巴因用量为248.01±50.93μg/kg（P<0.05）。SIPI409组诱发出现VE、VT及VF的哇巴因用量与胺碘酮组无显着差异。实验结果提示SIPI409能推迟心律失常的发生时间或缩短心律失常的持续时间。采用RM6240生物信号采集系统记录正常豚鼠Ⅱ导联心电图,静脉注射SIPI409,观察SIPI409对QTc和HR影响。SIPI409可剂量依赖性（2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）延长QTc和减慢HR（P<0.01）。SIPI409 10mg/kg组延长QTc和减慢HR,与胺碘酮10mg/kg组、索他洛尔10mg/kg组,组间比较无差异,提示SIPI409在10mg/kg剂量比较安全。
李妙龄,杜俊蓉,周文,魏燕,刘智飞,杨艳,裴杰,曾晓荣[8]（2010）在《延迟整流钾通道阻断药物与维拉帕米联合应用对豚鼠心室乳头肌动作电位的影响》文中认为目的:研究IKs特异性阻断剂Chromanol 293B、IKr特异性阻断剂多非利特与L-型钙通道阻断剂维拉帕米联合应用对豚鼠心室乳头肌动作电位的作用,探讨Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物相互作用的机制。方法:用标准玻璃微电极技术记录豚鼠乳头肌的动作电位,观察不同刺激频率（0.2,0.5,1,1.25,2 Hz）对动作电位各参数的影响。结果:（1）Chromanol 293B（1,5,10μmol.L-1）能剂量依赖性的延长APD,在不同刺激频率下,Chromanol 293B 10μmol.L-1延长APD不具有频率依赖性;（2）Chromanol293B 10μmol.L-1能延长APD90,当加入多非利特0.1μmol.L-1后,显着延长APD90,增强了在低频率时的作用,表现为负性频率依赖性。（3）在结果（2）的基础上加入维拉帕米（0.1、1、2.5μmol.L-1）,使APD90有一定程度的缩短,减弱了慢心率时APD90的延长作用。结论:Chromanol 293B是选择性作用于IKs的Ⅲ类抗心律失常药物,非频率依赖性的延长APD:Chromanol 293B与多非利特联合应用明显增强了延长APD的作用,表现为明显的负性频率依赖性。钙通道阻断剂维拉帕米改善了Ⅲ类抗心律失常药物的作用特性,钾和钙通道阻断剂的联合应用减弱了纯Ⅲ类抗心律失常药物导致的负性作用。
宋建国[9]（2007）在《应用膜片钳技术观察多非利特对豚鼠心室肌电生理特性的作用》文中研究说明目的:探讨多非利特对豚鼠心室肌细胞电生理特性的作用;方法:采用酶解法分离豚鼠心室肌细胞;在膜片钳全细胞模式电压钳下记录延迟性整流钾电流;在电流钳模式下记录不同基础刺激周长时的动作电位。所有记录均采用同样的记录方案记录多非利特干预前后的电流和动作电位;结果:BCL为2000ms和500ms时多非利特干预前后APD90延长的百分比分别为51.1%和23.0%。延迟性整流钾电流的尾电流密度干预前后分别为3.73±0.55pF/pA和1.83±0.31pF/pA:延迟性整流钾电流电压依赖性激活曲线的半激活电位由11.3±0.9mV增加至20.7±0.6mV;时间依赖性激活曲线的时间常数τ由604.7±38.9ms延长至959.6±70.9ms。包络实验在多非利特干预后满意。结论:多非利特特异性阻断延迟性整流钾电流中的快速成分IKr,并逆频率依赖性地延长动作电位时程是其药理作用和副作用的根本机制。
李荣[10]（2007）在《延胡索碱及延胡索复方抗冠心病室性心律失常的实验与临床研究》文中研究说明研究背景当今，冠心病已成为人类三大死亡原因之一，我国冠心病的发病率正逐年上升。冠心病的基本病理生理就是心肌缺血，要挽救缺血心肌就必须及时、有效地恢复缺血心肌的再灌注。但是缺血心肌在恢复血流灌注后，往往引起缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion iniury，IRI）。如何防治心肌缺血再灌注损伤已成为心脏病学基础应用研究中的一个重要领域。1986年Murry等发现缺血预处理可减轻IRI，但由于缺血预处理本身是一种损伤性因素，很难在临床推广应用，因此寻找安全有效的药物作为药物预处理手段防治IRI具有重要的现实意义。1988年，美国着名的CAST试验结果表明：抗心律失常药物有潜在致心律失常作用的危险性。这种危险性给发展中药预处理防治IRI，特别是抗再灌注心律失常带来了机遇和挑战。近来在心血管疾病的防治研究中，特别是在治疗缺血性心脏病和抗心律失常方面，许多复方都选用了延胡索。延胡索是一种活血化瘀中药，现代药理研究表明，其具有增加冠脉流量、扩张血管、改善心肌营养性血流量及抗心律失常等作用。但是应用延胡索碱预处理抗心肌缺血再灌注损伤的实验研究及运用延胡索复方桃仁红花煎治疗冠心病室性心律失常的临床研究却未见报道。本课题即打算在此领域作些有益的探索。实验研究【目的】通过动物实验，比较药物预处理与缺血预处理对心肌缺血再灌注损伤的作用效果，评价延胡索碱预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其药理作用机制。【方法与内容】采用SD大鼠，随机分为6组：假手术组、模型组、缺血预处理组、延胡索碱低、中、高剂量组。建立大鼠心肌缺血再灌注模型，运用膜片钳技术、流式细胞仪技术、免疫组化、电镜酶细胞化学和分子生物学等方法，从整体、细胞乃至分子基因水平探讨延胡索碱预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其药理作用机制。实验共分为六个部分。实验一：观察延胡索碱预处理对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响。实验二：观察延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌细胞凋亡的影响。实验三：观察延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌Ca2+-ATPase及Na+-K+-ATPase活性的影响。实验四：观察延胡索碱预处理对单个心肌细胞膜上L-型钙通道动力学的影响。实验五：观察延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌细胞内游离Ca2+浓度的影响。实验六：观察延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌梗死范围的影响。【结果】1．室性心律失常发生率比较：延胡索碱中、高剂量组的室速（VT）和室颤（VF）的发生率显着降低，与模型组比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），延胡索碱低剂量组上述指标变化无统计学意义（P＞0.05）；与缺血预处理组比较，延胡索碱中、高剂量组的VT和VF的发生率变化无统计学意义（P＞0.05）。各组对室性早博（VPB）发生率的影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。2．心律失常发生时间比较：延胡索碱低、中、高剂量组的心律失常出现时间明显推迟、持续时间明显缩短，与模型组比较差异有显着性（P＜0.01）。与缺血预处理组比较，延胡索碱预处理虽也能推迟心律失常出现时间、缩短心律失常持续时间，但作用较之减弱（P＜0.01）。3．ST段抬高程度比较：在心肌缺血30min，再灌注20min和60min时间点时，假手术组ST段抬高程度无明显改变，模型组ST段则明显抬高；与模型组比较，缺血预处理组和延胡索碱预处理各剂量组ST段抬高幅度虽有所降低，但差异无显着性（P＞0.05）。心率变化比较：与模型组比较，延胡索碱低、中、高剂量组，以及缺血预处理组均能明显减慢心率，差异有显着性（P＜0.01）；与缺血预处理组比较，延胡索低、中剂量组减慢心率的作用较之减弱（P＜0.01），延胡索碱高剂量组则较之增强（P＜0.05）。4．原位末端标记法（TUNEL）检测大鼠心肌细胞凋亡结果：假手术组心肌仅偶见细胞凋亡发生，模型组可见大量胞核呈深浅不一棕褐色的凋亡心肌细胞，心肌细胞凋亡指数明显高于假手术组（P＜0.01）；缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组凋亡心肌细胞和心肌细胞凋亡指数均较模型组明显减少（P＜0.01）；而缺血预处理组和延胡索碱高剂量组间差异无显着性（P＞0.05）。5．心肌细胞bcl-2基因蛋白表达变化：与假手术组比较，抑凋亡基因bcl-2在缺血再灌注后表达明显减少，心肌细胞bcl-2蛋白阳性表达指数（PEI）明显低于假手术组（P＜0.01）；缺血预处理及用药后bcl-2表达增高，缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组bcl-2蛋白阳性表达指数（PEI）均较模型组组明显增高（P＜0.05）。而缺血预处理组和延胡索碱高剂量组比较，差异无显着性（P＞0.05）。6．心肌细胞Fas基因蛋白表达变化：假手术组极少数心肌细胞Fas基因蛋白表达阳性；与假手术组比较，缺血再灌注后Fas基因蛋白表达明显加强，心肌细胞Fas蛋白阳性表达指数（PEI）明显高于假手术组（P＜0.01）；缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组Fas蛋白阳性表达指数（PEI）均较模型组明显减少（P＜0.05）；而缺血预处理组和延胡索碱高剂量组比较，差异无显着性（P＞0.05）。7．心肌细胞Na+，K+-ATP酶活力分析：与假手术组比较，心肌缺血再灌注损伤后，心肌细胞Na+，K+-ATP酶活力显着下降（P＜0.01）。与模型组比较，除低剂量组（P＞0.05）外，缺血预处理组和延胡索碱中、高剂量组的心肌细胞Na+-K+-ATP酶活力都明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）；与缺血预处理组比较，延胡索碱中、高剂量组心肌细胞Na+-K+-ATP酶活力差异无显着性（P＞0.05）。8．心肌细胞Ca2+-ATP酶活力分析：与假手术组比较，心肌缺血再灌注损伤后，心肌细胞Ca2+-ATP酶活力显着下降（P＜0.01）。与模型组比较，除低、中剂量组（P＞0.05）外，缺血预处理组和延胡索碱高剂量组的心肌细胞Ca2+-ATP酶活力都明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与缺血预处理组比较，延胡索碱高剂量组心肌细胞Ca2+-ATP酶活力差异无显着性（P＞0.05）。9．单个心肌细胞膜上L-型钙通道动力学变化（1）L-型钙离子通道平均开放概率比较：与假手术组比较，模型组L-型钙离子通道平均开放概率明显提高（P＜0.01）；与模型组比较，缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组心肌细胞的L-型钙离子通道平均开放概率明显降低（P＜0.01）；而且缺血预处理组与延胡索碱高、中、低剂量组比较，无统计学差异（P＜0.05）。（2）L-型钙离子通道平均开放时间比较：与假手术组比较，模型组心肌细胞L-型钙离子通道平均开放时间明显缩短（P＜0.05）；与模型组比较，缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组平均开放时间无显着性差异（P＞0.05）。（3）L-型钙离子通道平均电流幅值比较：与假手术组比较，模型组平均电流幅值明显增高（P＜0.05）；与模型组比较，延胡索碱低、中剂量组可减弱L-型钙通道平均电流幅度值（P＜0.05），但缺血预处理组和延胡索碱高剂量组反而增强L-型钙通道电流幅度值（P＜0.05）。10．心肌细胞内钙离子浓度比较：与假手术组比较，模型组心肌细胞内平均钙离子荧光强度明显增强（P＜0.01）；与模型组比较，缺血预处理组与延胡索碱高、中、低剂量组平均钙离子荧光强度减弱，差异有统计学意义（P＜0.01）；缺血预处理与延胡索碱高剂量组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。11．心肌缺血、梗死面积比较（1）心肌缺血面积比较：与模型组比较，除低剂量组（P＞0.05）外，其余各组心肌缺血面积均有减少（P＜0.01或P＜0.05）；与缺血预处理组比较，除低剂量组（P＜0.05）外，延胡索碱高、中剂量组心肌缺血面积与其相当，差异无显着性（P＞0.05）。（2）心肌梗死面积比较：与模型组比较，缺血预处理组和延胡索碱高、中、低剂量组梗死面积均缩小（P＜0.05）；与缺血预处理组比较，除低剂量组（P＜0.01）外，延胡索碱高、中剂量组心肌梗死面积与其相当，差异无显着性（P＞0.05）。【结论】1．对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常而言，延胡索碱预处理不仅可推迟其出现时间，缩短其持续时间，而且还可降低室速（VT）和室颤（VF）的发生率，减慢大鼠心肌缺血再灌注损伤后心率的增快。说明延胡索碱预处理具有抗大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的作用。2．延胡索碱预处理可通过上调缺血再灌注心肌抑凋亡基因bcl-2的蛋白表达和下调促凋亡基因Fas的蛋白表达，从而抑制心肌细胞凋亡的发生，保护心肌细胞免受缺血及缺血再灌注的损伤，从而保护心脏功能，具有类似于缺血预处理的内源性抗凋亡保护机制。3．延胡索碱预处理能显着提高心肌细胞Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase活性，通过肌浆网Ca2+-ATP酶（肌浆网钙泵）、Na+-Ca2+交换体系、肌膜Ca2+-ATPas等途径将细胞内Ca2+运出细胞外，从而减轻心肌细胞内钙离子浓度和钙超载，起到保护心肌细胞的作用。4．延胡索碱预处理可降低心肌细胞膜上L-型钙通道平均开放概率，并显着减弱心肌细胞膜上L-型钙通道平均电流幅度值，从而阻断心肌细胞膜L-型钙通道开放，减少“外钙内流”、“内钙释放”，降低心肌细胞内游离钙离子的浓度，避免了细胞内钙离子超载，发挥保护心肌细胞的作用。5．延胡索碱预处理与经典缺血预处理一样，可显着缩小大鼠心肌缺血再灌注的心肌梗死面积，对缺血再灌注心肌损伤有保护作用。临床研究【目的】观察延胡索复方桃仁红花煎对冠心病频发室性早博患者的临床疗效。【方法与内容】采用前瞻性试验性设计方案。遵循随机、对照、单盲原则进行研究。将60例冠心病频发室性早博患者按为1∶1随机分为试验组与对照组。试验组采用冠心病西医基础治疗加上延胡索复方桃仁红花煎治疗，对照组仅采用单纯西医基础治疗，不用中医中药治疗。通过观察治疗前后室性早博次数的变化以及中医证候、症状的改变，比较试验组与对照组二者间的临床疗效。【结果】1．治疗后两组患者室性早搏疗效比较：试验组总有效率85％，对照组75％，P＞0.05，差异无统计学意义，说明两组患者的疗效相当。2．两组患者治疗前后24h室性早博次数的比较：试验组和对照组治疗前后自身比较，P＜0.01，差异有显着统计学意义。两组患者治疗前后24h室性早博次数差值比较，P＞0.05，差异无统计学意义。3．两组患者中医证候疗效比较：试验组总有效率90％，对照组70％，经X2检验P＜0.05，差异有统计学意义。4．两组患者中医症状积分比较：治疗前后自身比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组患者治疗前后症状积分差值明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。5．两组患者中医症状疗效比较：试验组心悸中医症状总有效率为89.7％，对照组为66.7％，两组差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组胸闷中医症状总有效率为76.9％％，对照组为45.8％，两组差异有统计学意义（P＜0.05）；余各中医症状疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。【结论】通过临床小样本观察，我们发现西医基础治疗结合中药延胡索复方（桃仁红花煎）治疗，在减少冠心病频发室性早搏次数方面与单纯西药治疗疗效相当；但是在改善冠心病频发室性早搏的中医证候及中医症状特别是心悸、胸闷等方面疗效优于单纯西药治疗，而且副作用少，没发现有任何致心律失常作用，值得在临床上推广应用。结语1．延胡索碱预处理不仅可推迟大鼠心肌缺血再灌注室性心律失出现时间，缩短其持续时间，而且还可降低室速（VT）和室颤（VF）的发生率，减慢大鼠再灌注损伤后心率的增快。说明延胡索碱预处理有抗大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的作用。2．延胡索碱预处理可通过上调缺血再灌注心肌抑凋亡基因bcl-2的蛋白表达和下调促凋亡基因Fas的蛋白表达，从而抑制心肌细胞凋亡的发生，保护心肌细胞免受缺血及缺血再灌注的损伤，具有类似于缺血预处理的内源性抗凋亡保护机制。3．延胡索碱预处理能显着提高心肌细胞Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase活性，通过肌浆网Ca2+-ATP酶（肌浆网钙泵）、Na+-Ca2+交换体系、肌膜Ca2+-ATPas等途径将细胞内Ca2+运出细胞外，从而减轻心肌细胞内钙浓度和钙超载，起到保护心肌细胞的作用。4．延胡索碱预处理可降低心肌细胞膜上L-型钙通道平均开放概率和平均电流幅值，从而阻断心肌细胞膜L-型钙通道，减少“外钙内流”、“内钙释放”，降低心肌细胞内钙离子的浓度，避免了细胞内钙离子超载，起到保护心肌细胞的作用。5．延胡索碱预处理与经典缺血预处理一样，可显着缩小心肌缺血再灌注损伤大鼠的心肌梗死面积，对缺血再灌注损伤心肌有保护作用。6．通过临床观察，我们发现西医基础治疗结合延胡索复方（桃仁红花煎）治疗，在减少冠心病频发室性早搏次数、抗冠心病心律失常方面与单纯西药治疗疗效相当；但是在改善冠心病频发室性早搏的中医证候及中医症状特别是心悸、胸闷等方面疗效优于单纯西药治疗，而且副作用少，没发现有任何致心律失常作用，值得在临床上推广应用。
二、多非利特的药理作用和临床应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、多非利特的药理作用和临床应用（论文提纲范文）
（1）环维黄杨星D抗心律失常作用及其电生理机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 验证环维黄杨星D的抗心律失常作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 在离体器官及细胞水平研究环维黄杨星D抗心律失常作用的电生理机制 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 CVB—D的药理作用及相关机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）心力衰竭合理用药指南（第2版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 1心力衰竭的概述 |
| 1.1定义 |
| 1.2分类 |
| 1.3分期和分级 |
| 1.4流行病学 |
| 1.5病因及病理生理机制 |
| 1.5.1病因 |
| 1.5.1.1原发性心肌损害 |
| 1.5.1.2异常的心脏负荷 |
| 1.5.2诱因 |
| 1.5.3病理生理机制 |
| 2心力衰竭的诊断与评估 |
| 2.1症状与体征 |
| 2.2实验室检查和辅助检查 |
| 2.2.1常规检查 |
| 2.2.1.1心电图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.2胸部X线片 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.3生物学标志物 |
| 2.2.1.4实验室检查 |
| 2.2.1.5经胸超声心动图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.2心衰的特殊检查用于需要进一步明确病因的患者。 |
| 2.2.2.1心脏磁共振 (cardiac magnetic resonance, CMR) |
| 2.2.2.2经食管超声心动图 (transesphageal echoc ardiography, TEE) |
| 2.2.2.3心脏计算机断层扫描 (computed tomo gr aphy, CT) |
| 2.2.2.4冠状动脉造影 |
| 2.2.2.5核素心室造影及核素心肌灌注和 (或) 代谢显像 |
| 2.2.2.6 6 min步行试验 |
| 2.2.2.7心肺运动试验 |
| 2.2.2.8基因检测 |
| 2.2.2.9心肌活检 |
| 2.2.2.10生活质量 (quality of life, QOL) 评估 |
| 2.2.2.11有创性血流动力学检查 |
| 2.3诊断流程 |
| 2.4预后评估 |
| 3心力衰竭的预防 |
| 3.1对心衰危险因素的控制与治疗 |
| 3.1.1高血压治疗 |
| 3.1.2血脂异常 |
| 3.1.3糖代谢异 |
| 3.1.4其他危险因素 |
| 3.1.5利钠肽水平升高 |
| 3.2对无症状性左心室收缩功能障碍的干预 |
| 4慢性射血分数降低的心力衰竭的药物治疗 |
| 4.1一般治疗 |
| 4.1.1治疗病因和诱因 |
| 4.1.2限钠 |
| 4.1.3限水 |
| 4.1.4营养和饮食 |
| 4.1.5休息和适度运动 |
| 4.1.6监测体重 |
| 4.1.7心理和精神治疗 |
| 4.2利尿剂 |
| 4.2.1适应证 |
| 4.2.2利尿剂的分类 |
| 4.2.3使用方法 |
| 4.2.4禁忌证 |
| 4.2.5不良反应及处理 |
| 4.3 RAAS抑制剂 |
| 4.3.1 ACEI |
| 4.3.2 ARB |
| 4.3.3 ARNI |
| 4.4β受体阻滞剂 |
| 4.4.1适应证 |
| 4.4.2禁忌证 |
| 4.4.3应用方法 |
| 4.4.4不良反应 |
| 4.5醛固酮受体拮抗剂 |
| 4.5.1适应证 |
| 4.5.2禁忌证 |
| 4.5.3应用方法 |
| 4.5.4不良反应 |
| 4.6伊伐布雷定 |
| 4.6.1适应证 |
| 4.6.2禁忌证 |
| 4.6.3应用方法 |
| 4.6.4不良反应 |
| 4.7洋地黄类药物 |
| 4.7.1适应证 |
| 4.7.2禁忌证 |
| 4.7.3应用方法 |
| 4.7.4不良反应 |
| 4.8中药 |
| 4.8.1辨证分型 |
| 4.8.2分期治疗 |
| 4.8.3中西药相互作用 |
| 4.9改善能量代谢药物 |
| 4.9.1曲美他嗪 |
| 4.9.2辅酶Q10 |
| 4.9.3辅酶Ⅰ (NAD+) |
| 4.9.4左卡尼汀 |
| 4.9.5注射用磷酸肌酸钠 |
| 4.9.6雷诺嗪 |
| 4.10血管扩张剂 |
| 4.11抗血栓药物 |
| 4.12心衰患者应避免使用或慎用的药物 |
| 4.12.1α肾上腺素能受体拮抗剂 |
| 4.12.2抗心律失常药物 |
| 4.12.3 CCB |
| 4.12.4非甾体抗炎药或COX-2抑制剂 |
| 4.12.5糖皮质激素 |
| 4.12.6西洛他唑 |
| 4.12.7口服降糖药 |
| 4.13慢性HFrEF的治疗流程 |
| 5射血分数保留的心力衰竭和射血分数中间值的心力衰竭的治疗 |
| 5.1利尿剂 |
| 5.2基础疾病及合并症的治疗 |
| 5.3醛固酮受体拮抗剂 |
| 5.4射血分数中间值的心衰 |
| 6急性心力衰竭的药物治疗 |
| 6.1急性心衰的诊断 |
| 6.1.1病史、症状及体征 |
| 6.1.2急性肺水肿 |
| 6.1.3心源性休克 |
| 6.2急性心衰的评估 |
| 6.2.1院前急救阶段 |
| 6.2.2急诊室阶段 |
| 6.3辅助检查 |
| 6.3.1常规检查 |
| 6.3.2超声心动图和肺部超声 |
| 6.3.3动脉血气分析 |
| 6.4监测 |
| 6.4.1无创监测 |
| 6.4.2血流动力学监测 |
| 6.5急性心衰的分型和分级 |
| 6.6治疗原则 |
| 6.6.1一般处理 |
| 6.6.2根据急性心衰临床分型确定治疗方案, 同时治疗心衰病因。 |
| 6.6.3容量管理 |
| 6.7药物的选择和合理使用 |
| 6.7.1利尿剂 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.2血管扩张剂 (Ⅱa类, B级) |
| 6.7.3正性肌力药物 (Ⅱb类, C级) |
| 6.7.4血管收缩药物 |
| 6.7.5洋地黄类 (Ⅱa类, C级) |
| 6.7.6抗凝治疗 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.7改善预后的药物 (Ⅰ类, C级) |
| 6.8心源性休克的处理 |
| 6.9急性心衰稳定后的后续处理 |
| 7终末期心力衰竭的药物治疗 |
| 7.1利尿剂 |
| 7.2神经内分泌阻滞剂 |
| 7.3静脉正性肌力药物 |
| 7.4静脉血管扩张剂 |
| 7.5中药治疗 |
| 8右心衰竭的药物治疗 |
| 8.1右心衰竭的诊断和评估 |
| 8.1.1诊断标准 |
| 8.1.2鉴别诊断 |
| 8.1.3病情评估 |
| 8.2治疗原则 |
| 8.3药物选择和合理应用 |
| 9心力衰竭病因及合并疾病的药物治疗 |
| 9.1心衰合并心律失常 |
| 9.1.1房颤 |
| 9.1.2室性心律失常 |
| 9.1.3缓慢性心律失常 |
| 9.2心脏瓣膜病 |
| 9.2.1二尖瓣病变 |
| 9.2.2主动脉瓣病变 |
| 9.3冠心病 |
| 9.3.1慢性心衰合并冠心病 |
| 9.3.2急性心衰合并冠心病 |
| 9.4高血压 |
| 9.5心肌炎 |
| 9.6特殊类型的心肌病 |
| 9.7先天性心脏病 |
| 9.8高原性心脏病 |
| 9.8.1高原肺水肿 |
| 9.8.2慢性高原性心脏病 |
| 9.9糖尿病 |
| 9.10血脂异常 |
| 9.10.1动脉粥样硬化性心血管疾病合并心衰 |
| 9.10.2其他原因心衰合并血脂代谢异常 |
| 9.11痛风和高尿酸血症 |
| 9.12肥胖 |
| 9.12.1肥胖在心衰患者中的患病率和对预后的影响 |
| 9.12.2肥胖引起心衰的机制 |
| 9.12.3肥胖合并心衰的处理原则 |
| 9.13电解质紊乱 |
| 9.13.1低钾与高钾血症 |
| 9.13.2低钠血症 |
| 9.14缺铁和贫血 |
| 9.15泌尿系统疾病 |
| 9.15.1心衰合并肾功能不全 |
| 9.15.2心衰合并前列腺梗阻 |
| 9.15.3心衰合并勃起功能障碍 |
| 9.16肺部疾病 |
| 9.17睡眠障碍和睡眠呼吸暂停 |
| 9.18神经系统疾病和心理疾病 |
| 9.19肿瘤治疗相关性心衰 |
| 9.19.1抗肿瘤治疗前的基线心血管疾病风险评估与预测 |
| 9.19.2抗肿瘤治疗相关心衰的筛查与诊断 |
| 9.19.3抗肿瘤治疗相关心衰的监测与随访 |
| 9.19.4抗肿瘤相关心衰的药物治疗 |
| 9.20恶病质 |
| 10心力衰竭患者管理 |
| 10.1心衰管理团队 |
| 10.2优化心衰管理流程 |
| 10.3随访频率和内容 |
| 10.4患者教育 |
| 10.4.1症状和体征的监控 |
| 10.4.2饮食、营养和体重管理 |
| 10.4.3运动 |
| 10.5老年心衰患者的管理 |
| 10.5.1老年心衰诊治特殊性 |
| 10.5.2一般治疗 |
| 10.5.3药物治疗 |
| 10.6妊娠心衰管理 |
| 10.7终末期心衰患者的管理 |
| 10.7.1识别心衰终末期患者 |
| 10.7.2与患者沟通 |
| 10.7.3治疗方法 |
| 附录A心力衰竭常用药物一览表 |
| 附录B药物相互作用一览表 |
（3）新型hERG钾通道激动剂药理作用的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1.实验材料 |
| 2.实验仪器 |
| 3.实验动物 |
| 4.实验方法 |
| 4.1 溶液配制 |
| 4.2 细胞培养 |
| 4.3 急性分离豚鼠心肌细胞 |
| 4.4 全细胞膜片钳记录 |
| 4.4.1 全细胞膜片钳记录过程 |
| 4.4.2 hERG钾电流的记录程序 |
| 4.4.3 Nav1.5 电流的记录程序 |
| 4.4.4 Cav1.2电流的记录程序 |
| 4.4.5 豚鼠心肌细胞动作电位的记录 |
| 4.4.6 豚鼠心肌细胞动作电位的记录程序 |
| 4.5 心脏电信号的记录过程 |
| 5.统计学处理 |
| 实验结果 |
| 1.HW0168对hERG通道电流的药理学评价 |
| 1.1 hERG稳转细胞系的验证及HW0168对hERG通道电流的影响 |
| 1.2 在hERG稳定表达的HEK293细胞中，检测HW-0168对hERG通道激活和失活过程的影响 |
| 1.3 在hERG稳定表达的HEK293细胞中，检测HW-0168对hERG通道失活速率的 |
| 1.4 在hERG稳定表达的HEK293细胞中，检测HW-0168对hERG通道去活的影响 |
| 1.5 在豚鼠心室肌细胞中,检测 HW-0168 对动作电位时程的影响 |
| 2.HW011对hERG通道电流的药理学评价 |
| 2.1 在hERG稳定表达的HEK293细胞中，检测HW-011对hERG电流的影响 |
| 2.2 HW-011 对心脏其他重要离子通道电流的调节作用 |
| 3.多通道矩阵式心脏电生理标测技术评价两种化合物对整体心脏影响的可行性验证 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（4）人诱导多能干细胞分化的心肌细胞在药物致心律失常风险评估中的应用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 药物致心律失常体外综合评价(Ci PA)的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、楸毒素对离体豚鼠心脏电生理的影响 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.1.3 主要仪器 |
| 1.1.4 液体配置 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 分组与给药顺序 |
| 1.2.2 实验步骤 |
| 1.2.3 观测指标 |
| 1.2.4 数据处理 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 MTX对豚鼠心脏心电图各指标的影响 |
| 1.3.2 MTX对多非利特造模的豚鼠心脏的电生理影响 |
| 1.3.3 MTX对低钾及诱导的豚鼠心脏电生理的影响 |
| 1.3.4 MTX对低钾与多非利特合并诱导的豚鼠心脏电生理影响 |
| 1.4 小结 |
| 二、楸毒素对豚鼠心肌细胞动作电位的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 液体配置 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验分组 |
| 2.2.2 实验步骤 |
| 2.2.3 数据处理 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 MTX对急性分离的豚鼠心肌细胞APD影响 |
| 2.3.2 MTX对Do诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的影响 |
| 2.3.3 MTX对Do诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的离散度影响 |
| 2.4 小结 |
| 三、楸毒素对hERG蛋白的作用 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验对象 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验分组 |
| 3.2.2 实验步骤 |
| 3.2.3 数据处理 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 western blot法检测氟西汀对hERG蛋白表达的抑制作用 |
| 3.3.2 western blot法检测MTX对hERG蛋白表达的作用 |
| 3.4 小结 |
| 四、楸毒素对I_(ks)阻断剂Chromanol 293B诱导的LQT1的作用 |
| 4.1 对象和方法 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验分组 |
| 4.2.2 实验步骤 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 MTX对Chromanol 293B造模的豚鼠心脏电生理的影响 |
| 4.3.2 MTX对 293B诱导的豚鼠心肌细胞APD延长模型的影响 |
| 4.4 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）抗心律失常药物再评价（论文提纲范文）
| 1AAD药物的分类 |
| 2AAD的研究进展及再评价 |
| 3总结 |
（7）异喹啉类生物碱SIPI409抗实验性心律失常作用的研究（论文提纲范文）
| 缩写词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 SIPI409 对离体心肌电生理特性的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 SIPI409 对心律失常动物模型的影响 |
| 1.SIPI409 对冠脉结扎再灌注引起的心律失常影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 讨论 |
| 2.SIPI409 对哇巴因诱发的心律失常的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2.实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 SIPI409对正常豚鼠校正QT间期和心率的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）应用膜片钳技术观察多非利特对豚鼠心室肌电生理特性的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1 实验动物 |
| 2 心肌细胞的分离 |
| 3 实验用溶液及试剂 |
| 4 仪器设备 |
| 5 数据采集 |
| 6 实验流程 |
| 7 统计分析 |
| 结果 |
| 1 Dofetilide对豚鼠心室肌动作电位(AP)的影响 |
| 2 豚鼠心室肌细胞的IK的密度及性质以及Dofetilide干预的影响 |
| 3 豚鼠心室肌细胞IK的成分以及Dofetilide的干预 |
| 4 IK的动力学特征及Dofetilide的影响 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 导师评阅表 |
（10）延胡索碱及延胡索复方抗冠心病室性心律失常的实验与临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 中医药治疗心律失常的进展 |
| 第二节 心律失常的西医治疗进展 |
| 第三节 冠心病室性心律失常的研治现状 |
| 第四节 心肌缺血再灌注损伤的研究现状 |
| 第五节 心肌缺血预处理和药物预处理的研究现状 |
| 第六节 延胡索和延胡索碱的研究现状 |
| 第七节 膜片钳技术简介 |
| 第二章 实验研究 |
| 第一节 延胡索碱预处理对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第二节 延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌细胞凋亡的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第三节 延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌钙泵及钠钾泵活性的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第四节 延胡索碱预处理对心肌细胞膜L-型钙通道动力学的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第五节 延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌细胞内Ca~(2+)浓度的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第六节 延胡索碱预处理对缺血再灌注心肌梗塞范围的影响 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 第三章 临床研究 |
| 第一节 研究目的 |
| 第二节 研究对象和方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第四章 结语 |
| 第五章 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
四、多非利特的药理作用和临床应用（论文参考文献）
- [1]环维黄杨星D抗心律失常作用及其电生理机制研究[D]. 张培. 承德医学院, 2021(01)
- [2]心力衰竭合理用药指南（第2版）[J]. Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;. 中国医学前沿杂志(电子版), 2019(07)
- [3]新型hERG钾通道激动剂药理作用的研究[D]. 董秀明. 青岛大学, 2019(02)
- [4]人诱导多能干细胞分化的心肌细胞在药物致心律失常风险评估中的应用[D]. 邹儒雅. 河北医科大学, 2019(01)
- [5]楸毒素抗多非利特及合并低钾诱发豚鼠离体心脏LQT2的作用[D]. 杨帆. 天津医科大学, 2016(03)
- [6]抗心律失常药物再评价[J]. 刘启明. 中国医刊, 2015(10)
- [7]异喹啉类生物碱SIPI409抗实验性心律失常作用的研究[D]. 林平发. 华中科技大学, 2010(07)
- [8]延迟整流钾通道阻断药物与维拉帕米联合应用对豚鼠心室乳头肌动作电位的影响[J]. 李妙龄,杜俊蓉,周文,魏燕,刘智飞,杨艳,裴杰,曾晓荣. 四川生理科学杂志, 2010(03)
- [9]应用膜片钳技术观察多非利特对豚鼠心室肌电生理特性的作用[D]. 宋建国. 新疆医科大学, 2007(09)
- [10]延胡索碱及延胡索复方抗冠心病室性心律失常的实验与临床研究[D]. 李荣. 广州中医药大学, 2007(02)