一、DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性关系的研究进展（论文文献综述）
张启梦[1]（2021）在《多基因关联研究贝叶斯网状Meta分析方法比较研究》文中研究指明目的:网状Meta分析是近些年来在传统Meta分析的基础上发展起来的一种方法学。传统Meta分析只能对两种处理因素之间进行分析比较,网状Meta分析是可以对多种处理因素之间进行比较,并基于排序结果筛选得到最佳的处理因素的方法。目前随机对照试验的网状Meta分析已有多种基于频率学派及贝叶斯学派的分析方法,得到了较为全面的应用及发展。但是由于遗传关联性研究中基因型数据的特点,目前关于遗传关联性研究网状Meta分析的方法学研究还有待进一步发展。本研究提出三种实现多基因遗传关联性研究的贝叶斯网状Meta分析方法,并通过模型构建和两个实例验证,比较三种技术的优劣性与适用性,推荐其中最适合用于遗传关联性研究的网状Meta分析方法。方法:本研究针对基因型数据的特点,基于贝叶斯学派,提出了排序比对法,合并效应量法及ANOVA模型法,根据三种方法分别实现多基因遗传关联性研究的网状Meta分析。通过文献检索、资料提取获得相关的基因型数据,依据NOS量表评价文献质量,两个实例验证分别选择了微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联研究和DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效的关联研究。统计分析部分,先进行传统Meta分析,再绘制描述基因多态性关联的网状图,按照提出的排序比对法,合并效应量法及ANOVA模型法分别构建相应模型进行贝叶斯网状Meta分析,计算每种方法用于评价基因多态性与疾病关系的效应指标并进行排序,绘制轨迹图、密度图及Brooks-Gelman-Rubin诊断图对模型收敛性及拟合效果进行评估。使用统计学软件R和STATA13.0。结果:在微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联研究中,筛选得到20篇研究,四种微小RNA基因多态性mi R-146a（rs2910164）,mi R-149（rs2292832）,mi R-196a2（rs11614913）,mi R-499（rs3746444）。传统Meta分析中,只有mi R-196a2rs11614913与肝癌易感性相关（mi R-196a2 rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.232,95%CI=1.028-1.476）。排序比对法结果提示,mi R-149 rs2292832或mi R-196a2rs11614913是可能与肝癌的发生有关的基因多态性。合并效应量法显示,mi R-196a2rs11614913和mi R-499 rs3746444是与肝癌易感性相关的基因（mi R-196a2rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.40,95%CI=1.10-1.80;mi R-499 rs3746444:TC+CC vs.TT:OR=1.50,95%CI=1.10-1.90）。在ANOVA模型法中,mi R-196a2rs11614913是四种基因多态性中唯一与肝癌易感性相关的基因多态（mi R-196a2rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.20,95%CI=1.01-1.43）。在DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效的关联研究中,筛选得到研究26篇,七种DNA修复基因多态性ERCC1（rs11615）,XPD（rs13181）,XRCC1（rs1799782）,ERCC2（rs1799793）,XRCC1（rs25487）,ERCC1（rs3212986）,XRCC3（rs861539）。传统Meta分析表明,3种基因多态性XRCC1（rs1799782）,XRCC1（rs25487）及XRCC3（rs861539）基因多态性与非小细胞肺癌中的疗效相关,其余4种无显着差异（XRCC1 rs1799782:CT+TT vs.CC:OR=1.391,95%CI=1.134-1.705;XRCC1 rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.589,95%CI=1.331-1.896;XRCC3rs861539:CT+TT vs.CC:OR=1.407,95%CI=1.067-1.856）。排序比对法提示,每种基因多态的概率排列次序均发生了改变,较难判断哪些基因多态与非小细胞肺癌化疗疗效相关。合并效应量法发现,XPD（rs13181）、XRCC1（rs1799782）、XRCC1（rs25487）与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效相关（XPD rs13181:AC+CC vs.AA:OR=0.86,95%CI=0.74-0.99;XRCC1 rs1799782:CT+TT vs.CC:OR=1.30,95%CI=0.74-0.99;XRCC1 rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.50,95%CI=1.30-1.70）。在ANOVA模型法中,XRCC1（rs25487）是唯一与化疗疗效相关的基因多态（XRCC1rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.45,95%CI=1.17-1.79）。结论:基于排序比对法、合并效应量法和ANOVA模型法的贝叶斯网状Meta分析均可以用于遗传关联性研究,较传统Meta分析结果解释更加充分;排序比对法的网状Meta分析不能得到合并的效应量,具有局限性;合并效应量法的网状Meta分析可以得到合并的效应量OR值,损失了原始数据信息;ANOVA模型法的网状Meta分析利用全部研究的原始数据,整合直接间接证据得到合并的效应量指标,基于优势指数进行排序,更好地对基因多态性与疾病的关联性进行解释,推荐ANOVA模型法为三种中最适合用于遗传关联研究的网状Meta分析方法。
赵晓龙[2]（2020）在《外泌体在非小细胞肺癌铂类耐药中的作用和机制研究》文中研究说明研究背景目前,非小细胞肺癌铂类耐药仍然是造成大部分非小细胞肺癌患者疗效差的的主要原因,然而非小细胞肺癌铂类耐药的具体机制尚未完全明了。铂类耐药是由多种因素造成的,其中外泌体和免疫调控介导的耐药可能发挥重要作用。首先,外泌体是细胞分泌的携带生物活性物质的纳米级囊泡,根据前期研究基础,我们提出外泌体可能通过其携带的碱基切除修复关键基因APE1或某些micro RNA传递耐药性。其次,位于肿瘤细胞上的免疫检查点关键分子程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡受体（PD-1）结合可以抑制免疫反应,而机体的免疫状态与化疗疗效密切相关,由此我们推测,PD-L1单核苷酸多态性也可能对铂类化疗疗效产生影响。本研究将从以上两个层面对非小细胞肺癌铂类耐药机制进行探索研究,为综合评估非小细胞肺癌患者铂类化疗的有效性,采取相应措施改善治疗效果和预后提供理论依据。研究方法1.采用高速离心和外泌体提取试剂盒收集外泌体。用PKH26对外泌体染色后,激光共聚焦观察其进入细胞内的情况。将带GST标签的APE1纯化蛋白（GST-APE1）与A549细胞共同孵育后,观察细胞内GST-APE1的定位情况。采用CCK-8实验和流式细胞术检测不同处理组细胞在不同浓度顺铂下的存活能力和凋亡率。采用Transwell实验评估细胞侵袭和迁移能力。采用APE1的功能抑制剂处理与不同分组外泌体共同孵育后的A549细胞,观察处理后A549细胞在顺铂中的存活率以及-H2AX蛋白变化情况。选取接受铂类化疗方案治疗的NSCLC患者共136例,对血浆外泌体进行提取和鉴定。采用Western blot和ELISA法检测血浆外泌体APE1表达,采用免疫组化检测组织APE1表达。根据实体肿瘤疗效评价标准,分为铂类化疗应答组（CR+PR）和铂类化疗无应答组（SD+PD）,观察APE1表达水平与患者治疗敏感性的关系。2.采用micro RNA芯片检测顺铂（CDDP）处理后外泌体micro RNA的变化情况。采用mi R-1273a mimic、inhibitor或阴性对照转染A549细胞以构建不同mi R-1273a表达水平的细胞。用CCK-8实验和流式细胞术凋亡分析检测不同表达水平的mi R-1273a对细胞在顺铂中存活能力和凋亡率的影响。将A549细胞与高表达mi R-1273a的外泌体共同孵育,研究高表达mi R-1273a外泌体对细胞在顺铂中存活能力的影响。通过生物信息学方法预测mi R-1273a的靶基因,并用Western blot和q PCR进行验证。选择行铂类化疗方案的非小细胞肺癌患者共85例（其中36例用于国际合作研究）,用于临床疗效评价。RT-q PCR用于检测血浆外泌体micro RNA水平;ELSIA用于检测血浆SDCBP或APE1水平。3.收集281例行铂类化疗方案治疗的非小细胞肺癌患者的血液样本,并提取DNA。251名同期接受健康体检的志愿者作为对照组。采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术进行基因型分型。用卡方检验比较不同分组个体的基因型分布情况。用Kaplan-Meier分析和Cox单因素和多因素生存分析评价不同基因型患者的预后情况。研究结果1.成功收集到NSCLC源性外泌体,PKH26染色后可观察到着色的外泌体进入受体细胞内。A549细胞与外泌体共同孵育后,细胞对顺铂的敏感性下降,凋亡率降低,同时细胞的增殖、迁移和侵袭能力都有所增强。顺铂处理A549细胞后,细胞和外泌体内的APE1表达增高。与高表达APE1的外泌体共同孵育后,细胞对顺铂的敏感性下降,凋亡率降低,细胞的增殖、迁移和侵袭能力都有所增强。APE1的碱基切除修复功能在外泌体APE1介导的细胞对顺铂敏感性变化中发挥主要作用。在临床样本中,外泌体中的APE1是外周血中APE1存在的主要方式。与健康对照者相比,非小细胞肺癌患者外泌体APE1高表达。对铂类化疗无应答组的患者血浆外泌体APE1的水平明显高于对铂类化疗应答组的患者。2.基因芯片结果显示,与对照组相比,共有276个mi RNAs在顺铂刺激下产生的外泌体(EXOCDDP)中变化>2倍,其中mi R-1273a在这些mi RNAs中的表达差异最为显着。过表达mi R-1273a增强了A549细胞对顺铂的敏感性,外泌体传递mi R-1273a同样可以增强受体细胞对顺铂的敏感性。SDCBP（Syndecan binding protein）可能是mi R-1273a发挥作用的靶点之一。对铂类化疗无应答组的患者血浆外泌体mi R-1273a的水平明显低于对铂类化疗应答组的患者。合作项目结果显示,敲低A549细胞APE1后,外泌体中61个mi RNAs发生显着性变化,其中mi R-130b和mi R-200c的变化可能与NSCLC铂类化疗的疗效有关。3.对9个常见位点的PD-L1 SNP进行检测后,发现PD-L1 rs7866740在非小细胞肺癌患者中G等位基因频率明显高于对照组G等位基因频率（P=0.001）。携带G等位基因的个体患NSCLC的风险显着高于携带C等位基因的个体（OR=3.532,95%CI=1.232-10.129）。Kaplan-Meier分析表明,PD-L1 rs2890658 CA+AA基因型的PFS和OS明显低于CC型（P<0.05）;PD-L1 rs822336 GC+CC的OS明显低于GG型（P<0.05）。Cox生存分析显示,携带PD-L1 rs2890658 CA+AA基因型的患者化疗疗效和预后较差（PFS:校正后HR=1.367,95%CI=1.0-1.8,P=0.038;OS:校正后HR=1.402,95%CI=1.0-1.9,P=0.026）。携带PD-L1 rs822336 GC+CC基因型的患者预后较差（校正后HR=1.393,95%CI=1.1-1.8,P=0.021）,但与疗效无显着相关性。研究结论1.铂类药物刺激下NSCLC外泌体APE1增高,高表达APE1的外泌体可以降低受体细胞对铂类药物的敏感性。2.APE1的碱基切除修复功能可能在外泌体APE1介导的铂类化疗耐药中发挥关键作用。3.非小细胞肺癌患者血浆外泌体APE1水平与非小细胞肺癌铂类化疗疗效相关。4.外泌体mi R-1273a的下降与受体细胞铂类敏感性下降有关。5.非小细胞肺癌患者血浆外泌体mi R-1273a水平与铂类化疗的疗效有关。6.APE1可能通过调控外泌体mi R-130b和mi R-200c水平促进NSCLC铂类耐药。7.PD-L1基因的rs7866740位点与NSCLC易感性有关。PD-L1基因的rs2890658和rs822336位点与NSCLC的预后有关。
贾祯贤[3]（2020）在《MSH2遗传变异与肿瘤易感性及肺癌发生和预后关系研究》文中指出目的MSH2（Mut S homolog 2）是错配修复系统中的核心基因,具有识别错配、参与DNA修复的功能。本研究旨在探讨MSH2遗传变异与肿瘤易感性的关系,并研究该基因启动子区SNPS对肺癌发生及预后的影响。方法第一章:我们通过Pub Med,Embase,Web of Science和中国知网数据库查阅关于MSH2基因单核苷酸多态与肿瘤易感性相关文献。Meta分析使用R语言中的“meta”程序包进行。第二章:运用The Human Protein Atlas数据库分析不同肿瘤细胞MSH2 m RNA表达。利用实时荧光定量PCR（RT-q PCR）检测20对肺癌组织及癌旁组织MSH2 m RNA表达,配对t检验分析其表达差异。病例对照研究包括700例非小细胞肺癌患者和700例正常对照。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCRRFLP）技术和Taqman探针技术,分别对rs6757310和rs1863332变异进行基因分型。使用卡方检验比较分类变量的分布,非条件Logistic回归分析各遗传变异与肺癌易感性的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验评估各遗传变异对肺癌患者预后的影响。结果第一章:本研究对2个MSH2遗传变异（rs2303425,rs2303428）进行了meta分析。其中,MSH2 rs2303425纳入的8项研究meta分析显示,在共显性模型（CC:TT）和隐性模型（CC:CT+TT）中,CC基因型均显着增加了肿瘤的易感性,其OR（95%CI）分别为:1.45（1.101.91）（P=0.01）和1.44（1.101.89）（P=0.01）。第二章:在The Human Protein Atlas数据库中,相比于其他癌种,MSH2 m RNA在肺癌细胞中表达较低。RT-q PCR结果显示MSH2 m RNA在肺癌组织中的表达低于癌旁组织（P=0.03）。病例对照研究结果显示,MSH2 rs6757310和rs1863332变异与肺癌遗传易感性相关。进一步分层分析显示,MSH2 rs6757310CC与吸烟者肺癌易感性相关（吸烟:OR=3.30,95%CI=1.109.88,P=0.03;累计吸烟量>30（包/年）:OR=5.67,95%CI=1.2425.90,P=0.03）。根据肺癌病理类型分层,我们的研究结果显示,MSH2 rs6757310 CC可增加肺鳞癌发病风险（OR=2.09,95%CI=1.044.21,P=0.04）。MSH2 rs1863332 GG基因型仅在老年人中引发更高的肺癌易感性（OR=1.56,95%CI=1.112.20,P=0.01）。生存分析显示,MSH2 rs6757310 CC基因型患者中位生存时间（MST）为31个月,低于CG基因型（MST为61个月）和GG基因型（MST为45个月）患者（P=0.02）。MSH2 rs1863332 GG基因型患者MST为19个月,低于GT基因型（MST为39个月）和TT基因型（MST为48个月）患者（P=0.02）。结论MSH2 rs2303425遗传变异可能增加肿瘤易感性;MSH2基因在肺癌细胞及组织中低表达;MSH2 rs6757310和rs1863332遗传变异可能增加肺癌易感性并导致肺癌患者预后不良。图17幅;表14个;参189篇。
苏彤[4]（2020）在《基于基因多态性的肺癌患者生命质量和生存时间影响因素研究》文中进行了进一步梳理目的:肺癌是全球和我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,大部分患者确诊时已是晚期,预后较差,生命质量也较差。因此,肺癌的治疗目标不仅是延长患者生存期,更要提高患者的生命质量。肺癌患者生命质量影响因素尚未完全明确,既往研究较少探讨遗传因素对肺癌生命质量的影响。本研究主要目的是明确DNA修复途径中的三个基因——切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1,ERCC1）、切除修复交叉互补基因2（excision repair cross-complementation group 2,ERCC2）、乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1）——的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）和主观幸福感相关基因的2个SNPs与肺癌患者生命质量和生存时间的关系,以及非遗传因素（如人口社会学特点、临床特征和癌症知情情况等）对生命质量和生存时间的影响,为改善肺癌生命质量和远期生存状态提供依据。方法:第一部分研究使用EORTC癌症核心量表QLQ-C30、EORTC肺癌特异性模块QLQ-LC13、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS）评估291例非小细胞肺癌患者生命质量和心理状态,问卷调查患者人口社会学、临床特征和治疗情况等信息,并进行生存时间随访。利用Haploview4.2软件分析得到ERCC1、ERCC2和BRCA1基因的12个标签SNPs（tag SNPs）,采用i MLDR多重SNP分型技术检测这12个tag SNPs和RAPGEF6 rs3756290、CSE1L rs2075677。采用χ2检验、方差分析、回归分析等方法明确SNP和单倍型与肺癌患者生命质量的关系,采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型进行生存分析。第二部分研究通过分析29825名肺癌登记患者的随访数据,明确了癌症知情情况对肺癌生存时间的影响。结果:1.DNA修复基因SNPs和单倍型与肺癌生命质量多个领域相关。（1）经多重检验校正（Bofferoni adjusted）及环境因素校正后,ERCC1 rs11615与肺癌患者生命质量的情绪功能领域相关,携带ERCC1 rs11615 A等位基因患者情绪功能更好（adjusted Beta=6.85,95%CI=2.38-11.31,Bofferoni adjusted P=0.041）。（2）ERCC1 rs762562-rs3212986单倍型与认知功能、躯体功能和咽下困难相关,与GC单倍型相比,AA单倍型认知功能（Beta=-5.34,P=0.029）和躯体功能（Beta=-5.89,P=0.014）较差,咽下困难（OR=3.32,P=0.044）症状较重,提示ERCC1 rs762562-rs3212986 AA单倍型肺癌患者生命质量较差。（3）ERCC1 rs3212986-rs11615单倍型与情绪功能、认知功能、躯体功能、食欲丧失和咽下困难相关,与CG单倍型相比,AG单倍型认知功能（Beta=-5.42,P=0.028）和躯体功能（Beta=-6.55,P=0.007）较差,食欲丧失（OR=1.67,P=0.025）和咽下困难（OR=4.43,P=0.019）症状较重,而CA单倍型情绪功能较好（Beta=6.61,P=0.005）,咽下困难（OR=0.035,P=0.017）症状较轻,提示ERCC1 rs3212986-rs11615 AG单倍型患者生命质量较差,ERCC1 rs3212986-rs11615 CA单倍型患者生命质量较好。（4）BRCA1rs1799966-rs3737559-rs8067269单倍型与躯体功能、气促和外周神经病变相关,与TCG单倍型相比,CCA单倍型躯体功能较好（环境校正Beta=6.21,P=0.010）,而CTA单倍型气促（OR=2.05,P=0.031）和外周神经病变（环境校正OR=3.91,P=0.030）症状较重,提示CCA单倍型患者生命质量较好,而CTA单倍型患者生命质量较差。（5）ERCC2rs13181-rs3916874-rs238416单倍型与情绪功能、其他部位痛、胸痛和咽下困难症状有关,与TCT单倍型相比,GCC单倍型情绪功能较好（Beta=7.60,P=0.035）,TGC单倍型胸痛症状较轻（OR=0.42,P=0.02）,而TCC单倍型其他部位痛（OR=1.88,P=0.014）和咽下困难症状重（OR=2.82,P=0.048）。2.教育背景、临床分期、吸烟和化疗次数会影响肺癌患者生命质量不同领域。教育背景与总健康状况相关,教育程度越高,总健康状况越好（标准Beta=0.128,P=0.029）,但是教育程度为大学或研究生的患者比教育程度为小学或中学的患者失眠症状更严重（46.87±34.76 vs.27.78±30.40,P=0.003）。临床分期越晚,患者恶心呕吐症状越重（标准Beta=0.151,P=0.010）。吸烟会使胸痛风险增加（OR=2.824,95%CI=1.150-6.934,P=0.024）。化疗次数与经济困难和咽下困难相关,化疗次数越多,经济困难越严重（标准Beta=0.146,P=0.013）,但是咽下困难症状减轻（OR=0.126,95%CI=0.016-0.978,P=0.048）。3.SNPs和生命质量对肺癌患者焦虑、抑郁状况有影响。（1）Bofferoni校正和环境因素校正后,ERCC1 rs3212986与焦虑标准分显着相关,ERCC1 rs3212986 CA+AA基因型患者比CC基因型患者焦虑得分高（adjusted Beta=3.41,95%CI=1.23-5.57,Bofferoni adjusted P=0.032）,焦虑程度重。（2）ERCC1 rs3212986-rs11615单倍型与焦虑得分有关,与CG单倍型相比,CA单倍型焦虑得分较低（Beta=-2.25,P=0.014）,经环境因素校正后,仍显着相关（adjusted Beta=-2.18,adjusted P=0.023）,提示ERCC1rs3212986-rs11615 CA单倍型患者焦虑程度轻。（3）ERCC2 rs13181-rs3916874-rs238416单倍型与焦虑状态（有、无焦虑）有关,与TCT单倍型比,GCC单倍型焦虑风险低（OR=0.28,P=0.018）,经环境因素校正后,仍显着相关（adjusted OR=0.23,adjusted P=0.009）。（4）肺癌患者生命质量的绝大部分领域均与焦虑、抑郁显着相关（P<0.05）,总健康状况较好、功能领域较好、症状较轻的患者焦虑、抑郁得分较低,即生命质量较好的患者焦虑、抑郁程度轻。Logistic回归模型显示肺癌患者焦虑主要与总健康状况（OR=0.482）、情绪功能（OR=0.340）、失眠（OR=3.110）和咽下困难（OR=6.826）有关（P<0.05）。肺癌患者抑郁主要与总健康状况（OR=0.548）,恶心呕吐（OR=2.371）和咽下困难症状（OR=4.428）有关（P<0.05）。4.BRCA1 rs1799966、BRCA1 rs8067269、BRCA1 rs1799966-rs3737559-rs8067269单倍型、其他部位痛、临床分期和年龄与肺癌患者生存时间显着相关（P<0.05）。BRCA1rs1799966 CC基因型患者生存时间比TC型和TT型长（MST=74.86,61.63,36.47,respectively,P<0.05）,BRCA1 rs8067269 AA基因型患者的生存时间比GA基因型和GG基因型长（MST=72.21,61.63,35.03,respectively,P<0.05）。BRCA1rs1799966-rs3737559-rs8067269 CCA/CCA单倍型患者生存时间显着长于其他单倍型患者（P<0.05）,CCA/CCA单倍型是肺癌生存的保护因素（HR[95%CI]=0.107[0.015-0.770],P=0.026）。其他部位痛症状重（HR[95%CI]=1.770[1.100-2.847],P=0.019）、临床分期III-IV期（HR[95%CI]=3.928[1.422-10.846],P=0.008）和年龄≥60岁（HR=1.583,95%CI=1.032-2.429,P=0.035）是肺癌生存时间的危险因素。5.肺癌患者病情知晓情况对生存时间有影响。29825名肺癌登记患者中,知晓病情（占37.4%）患者的生存时间显着长于不知病情（占57.2%）的患者（MST[95%CI]:18.33[17.60-19.07]vs.8.77[8.51-9.02],P<0.001）。按性别、年龄、病理类型、临床分期、手术情况、报告医院等级和职业因素对患者进行分层,各亚组中知晓病情患者的生存时间均显着长于不知病情的患者（P<0.001）。Cox比例风险回归模型表明,癌症病情知晓情况是肺癌患者生存时间的独立影响因素（HR[95%CI]=0.826[0.802-0.851],P<0.001）。结论:研究首次明确了ERCC1、ERCC2、BRCA1基因的SNPs及单倍型对肺癌患者生命质量的影响,结合人口社会学特点和临床特征对肺癌预后的影响,有助于早期识别处于生命质量较差风险以及生存较差风险的患者。同时,大样本随访队列证实了告知肺癌患者真实病情会在较长时间内使患者受益。在临床实践中及时对肺癌患者进行心理和生理干预有助于改善其生命质量和预后。
崔美玲[5]（2020）在《内蒙古地区散发性乳腺癌与ATM基因多态性的相关性研究》文中研究说明目的共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia-telangiectasia mutated,ATM）可以控制基因组稳定性、调节氧化应激反应、自噬和癌症干细胞存活。现已证实ATM多态性可增加癌症的易感性,尤其与乳腺癌的发生发展具有密切相关性。目前关于ATM如何影响乳腺癌的发生发展尚无统一的结论,针对同一地区不同民族乳腺癌患者ATM的研究较少。本研究检测ATM基因rs1801516、rs1800054两个位点单核苷酸多态性,旨在探讨其在内蒙古地区蒙、汉两民族散发性乳腺癌的分布情况及临床意义。方法收集2018年01月～2019年09月由内蒙古医科大学附属医院甲乳外科行手术治疗并具有完整临床病理资料的散发性乳腺癌患者102例（汉族72例、蒙古族30例）作为病例组;收集同一时期于内蒙古医科大学附属医院体检中心做常规体检的健康女性102例（汉族72例、蒙古族30例）作为对照组,所有患者均同意参与本次研究并签署知情同意书。采集患者外周静脉血2ml用以提取DNA,采用聚合酶链式反应（polymer-ase chain reaction,PCR）及直接测序法检测ATM基因rs1801516和rs1800054位点多态性。对ATM rs1801516和rs1800054两位点各基因型频率进行哈温平衡法则检验。使用SPSS23.0统计软件对实验数据及临床资料进行统计学分析。一般资料比较采用X2检验,交叉表中出现理论频数小于5时采用Fisher精确检验;两组均数的比较采用t检验;应用Logistic回归分析OR值和95%可信区间（CI）,比较不同基因型和等位基因与内蒙古地区散发性乳腺癌患病风险。结果（1）ATM rs1801516位点在蒙、汉两民族散发性乳腺癌患者和健康女性中均可检测出3种基因型,分别为GG、GA、AA。病例组突变杂合子GA携带率（29.41%）和突变纯合子AA携带率（5.88%）均高于对照组（23.53%和0.98%）,差异无统计学意义（P>0.05）。蒙、汉两民族ATM基因在rs1801516位点各基因型频率及等位基因频率在乳腺癌组和对照组之间差异无统计学意义（P>0.05）;蒙古族、汉族两亚组中,基因型及等位基因频率无统计学意义（P>0.05）。以纯和野生型GG基因型为参照,突变杂合子GA和突变纯合子AA携带者与乳腺癌患病风险均无统计学差异（分别为OR:1.46,95%CI=0.78～2.74,P=0.24;OR:7.00,95%CI=0.82～59.64,P=0.08）,GA+AA基因型与乳腺癌患病风险无相关,差异无统计学意义（OR:1.68,95%CI=0.92～3.08,P=0.09）。以等位基因G为参照,等位基因A为内蒙古地区散发性乳腺癌的易感等位基因（OR:1.78,95%CI=1.04～3.03,P=0.04）。内蒙古地区散发性乳腺癌rs1801516位点基因型频率与肿瘤直径和区域淋巴结转移情况相关,差异具有统计学意义（P<0.05）,与发病年龄、ER、PR、Her-2、Ki67表达水平、组织学分级各临床病理特征间差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）ATM rs1800054位点在蒙、汉两民族散发性乳腺癌患者和健康女性中均可检测出1种基因型,为CC,该位点多态性在蒙古族和汉族中未检测出差异。结论（1）ATM rs1801516和rs1800054位点多态性可能与内蒙古地区散发性乳腺癌患病风险无明显相关性。（2）rs1801516多态性可能与乳腺癌肿块直径和区域淋巴结转移情况存在相关性,提示rs1801516多态性可能与乳腺癌的预后相关。（3）等位基因A可能会增加内蒙古地区散发性乳腺癌的患病风险。
段富交[6]（2020）在《胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建》文中研究说明胃癌（Gastric Cancer,GC）是消化系统最常见的恶性肿瘤,死亡率位居中国恶性肿瘤第二位。研究表明早期胃癌可获得根治性切除,预后较好,五年生存率可达90%,但胃癌的早期检出率不足10%,处于胃癌进展期患者,其五年生存率不足30%,目前仍缺乏有效的非侵入性的早期胃癌筛查的诊断方法。胃癌的发生发展是幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hpylori）感染、环境和遗传等多因素参与的过程,除Hpylori感染、吸烟、饮酒及高盐饮食等目前已确认的危险因素外,单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）和长链非编码RNAs（Long non-coding RNA,lncRNAs）在胃癌中的广泛作用正逐步被披露。由于胃癌的复杂性与异质性,确定其潜在危险因素并通过模型进行风险预测已在高危人群的早期识别、精准预防以及个体化干预中广泛应用。然而,目前现有的风险预测模型中,未见将lncRNAs作为风险因子纳入评估,且在胃癌领域未见基于多基因风险评分（Polygenic risk scores,PRS）构建的风险预测模型。目的通过定量系统评价和Meta分析明确Hpylori感染、环境等非遗传因素和遗传因素对中国人群胃癌发生的影响及其流行病学意义:基于人群验证关联结果,构建胃癌风险预测模型,通过评价各模型间的预测能力,筛选出最优模型,为中国人群胃癌的早期诊断和精准预防提供可能的依据。方法1.遗传和非遗传因素与胃癌发病风险的流行病学评价（1）利用 PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、Wanfang、VIP和CBM数据库进行系统文献检索,对在中国人群中实施并探讨生物、行为、环境和遗传因素与胃癌发病相关的研究进行定量合并分析,并采用Venice标准对积累证据进行质量评价。（2）利用比值比（Odds ratio,OR）及 95%置信区间（95%Confidence Interval,95%CI）分析非遗传和遗传因素与胃癌发病关联强度,假阳性报告概率（False positive reporting probability,FPRP）评估显着性关联结果,并对关联显着的非遗传和遗传因素组合对胃癌发病风险贡献分别进行评价。（3）采用遗传分数（Genetic score）、归因危险度（Attributable risk percentage,ARP）、人群归因危险度（Population attributable risk percentage,PARP）进行流行病学效应评价。2.基于多基因风险评分的胃癌风险预测模型构建（1）利用生物信息学方法筛选出胃癌中存在差异表达并与microRNAs（miRNAs）具有潜在结合位点的lncRNAs及其对应功能性SNPs;根据循证医学（Evidence based medicine,EBM）策略筛选出具有遗传关联的SNPs,并结合已发表的相关领域性系统综述中中国人群相关联位点,对数据进行质控后纳入人群验证。（2）采用1:1频数匹配的病例-对照研究设计,按性别和年龄（±2岁）进行个体匹配,收集660例经病理学确诊的胃癌患者和660例社区正常对照人群血液样本。分别采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）、创造性酶切位点原理结合 PCR-RFLP 方法（Created restriction site-PCR-RFLP,CRS-PCR-RFLP）和荧光多重酶连接反应（Improved multiplex ligation detection reaction,iMLDRTM）对lncRNA SNPs和EBM筛选SNPs进行基因分型。（3）采用拟合优度卡方检验（Chi square test of goodness of fit）评估对照人群的基因型分布是否符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）,使用非条件Logistic回归完成两部分SNPs与胃癌发病风险的关联性分析。（4）利用Plink进行关联性SNPs的数据质控、等位基因的关联分析及PRSice-2（Polygenic risk score software）基础数据集（Base dataset）和目标数据集（Target dataset）的生成;基于加权遗传风险评分（Weighted genetic risk scores,wGRS）和PRS,利用经EBM筛选关联验证后SNPs分别构建风险预测模型,将lncRNA SNPs作为危险因素的独立数据集纳入风险预测模型,并使用Empirical P-value进行模型内10,000次拟合以优化参数,构建最优模型。（5）利用受试者工作曲线（Receiver operating characteristic,ROC）及曲线下面积（Areaunder curve,AUC）评价不同模型对胃癌的识别度;采用净重新分类指数（Net reclassification improvament,NRI）和整体鉴别指数（Integrated discrimination improvement,IDI）评估wGRS和PRS模型的预测能力;利用赤池信息准则（Akaike information criterion,AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion,BIC）评价模型的拟合程度。结果1.H.pylori感染、吸烟、饮酒、家族史、胃部疾病、高盐饮食、腌制食品、快速进食、不规律饮食、食用烫食、烟熏煎炸、辛辣饮食、精神抑郁和糖尿病与胃癌发病相关性分析结果具有统计学意义（P<0.01）,Hpylori感染率与胃癌发病率趋势基本一致。2.PSCA rs2976392、rs2294008,MUC1 rs4072037,MTHFR rs1801133,COX-2 rs20417,XRCC1 rs 1799782,rs25487,XRCC3 rs861539,NAT2 rs1799930、rs1799929,NAT2 Phenotype（Slow/Fast）、PLCE1 rs2274223、rs3765524,GSTM1,GSTT1,IL-17A rs2275913、rs8193036,PRKAA1 rs13361707,ERCC5 rs751402,TGFBR rs3773651,IL-10rs1800896 和VDR rs731236 与胃癌发生相关性分析结果具有统计学意义（P<0.05）。3.胃癌非遗传因素与遗传因素组合分布风险的累积频率分别与合并OR值及遗传分数高度相关,经对数变换后,累积频率对应的OR值和遗传分数均符合正态分布;对于非遗传因素,ARP的前三位分别为胃部疾病（66.33%）、腌制食品（54.34%）和烟熏煎炸（49.75%）;PARP前三位分别为腌制食品（33.85%）、食用烫食（24.73%）和H.pylori感染（23.30%）。对于胃癌相关联的SNPs,ARP前三位的分别为NAT2,rs1799929（53.91%）、NAT2表型（53.05%）和1L-10 rs1800896（42.85%）;对于PARP前三位的分别为 VDR rs731236（36.96%）、TGFBR2 rs3773651（25.58%）和 MUC1 rs4072037（20.56%）。4.基于等位基因、突变杂合、突变纯合、显性和隐性五种遗传模型,根据性别、年龄、吸烟、饮酒和胃癌家族史调整进行多因素logistic回归分析,结果显示,在 21 个胃癌相关 lncRNA SNPs 中,14 个 SNPs（rs1859168、rs4784659、rs579501、rs77628730、rs7816475、rs6470502、rs1518338、rs2867837、rs12494960、rs7818137、rs3825071、rs7943779、rs911157 和 rs16981280）与胃癌发病风险关联具有统计学意义（P<0.05）;EBM筛选并验证后的20个SNPs与胃癌发病风险相关性分析表明,15 个 SNPs（rs2294008、rs25487、rs751402、rs1801133、rs1799782、rs763780、rs8193036、rs4072037、rs2274223、rs2275913、rs20417、rs13361707、rs3773651、rs1799930和GSTM1）与胃癌发病风险具有统计学关联（P<0.05）。5.对lncRNA SNPs和EBM筛选SNPs在病例组与对照组中的分布分别进行wGRS,其病例组的wGRS均值均高于对照组。对两种来源的SNPs,根据wGRS评分分布进行分组,以0-1分组人群为参照,随着分数组的增加,胃癌发病风险显着增加,PRS与wGRS分布及分组比较结果趋势一致。6.将EBM筛选并经关联验证SNPs的PRS分为十分位,以40-60%分位为参照,结果表明,随着分位的降低,个体发病风险总体呈下降趋势;随着分位增高,胃癌发病风险呈显着的增加趋势;其中,处于最低10%的十分位风险评分的个体发病风险比一般人群低47%（OR=0.53,95%CI:0.34,0.83）;PRS处于最高10%的十分位个体胃癌发生风险是一般人群的3.24倍（OR=3.24,95%CI:2.07,5.06）。7.利用NRI和IDI,对增加一种或多种新的危险因素后模型的预测效果改善情况进行评估,结果显示,在同种因素或条件下,PRS模型均优于wGRS模型且胃癌相关lncRNA SNPs作为独立数据集可有效提高模型的识别度。根据纳入不同危险因素构建模型的ROC曲线,结合不同因素对wGRS和PRS模型的AIC和BIC影响的比较,筛选出拟合优度最佳者。结果显示,在PRS基础上引入lncRNA SNPs、吸烟、饮酒及H.pylori感染具有最佳的拟合优度和预测能力（AUC:0.78（0.68,0.88）,AIC=117.23,BIC=122.31）。结论1.胃癌非遗传因素与遗传因素组合分布的累积频率和其发病风险均具有明显的线性关系,随人群累积频率的减小,胃癌发病风险显着增加。2.H.pylori感染、腌制食品和食用烫食,VDR rs731236、TGFBR2 rs3773651和MUC1 rs4072037在人群中的暴露对胃癌的发生贡献较大。3.胃癌关联性SNPs与其lncRNA SNPs存在显着的联合作用,在同种因素或条件下,PRS模型优于wGRS模型且引入胃癌相关lncRNA SNPs可显着提高模型的识别度。4.PRS联合lncRNA SNPs、吸烟、饮酒及H.pylori感染的模型对胃癌发病风险具有最优预测能力,有助于区分胃癌高风险和低风险人群。
郭贝贝[7]（2020）在《PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2和XRCC3基因多态性与乳腺癌易感性的研究》文中研究指明乳腺癌是女性群体中发病率极高的恶性肿瘤,是多因素导致的复杂疾病,在乳腺癌发病机制的诸多理论中,遗传因素扮演了非常重要的角色。机体内的DNA修复系统对预防肿瘤的发生起着重要作用,DNA损伤修复基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）是导致个体修复能力差异的重要原因,而DNA损伤修复能力存在的个体差异进一步决定了肿瘤易感性。因此,针对DNA损伤修复基因展开其基因多态性与乳腺癌易感性的研究,探寻新的特异性分子标记对乳腺癌的早期诊断、治疗具有重要意义。本研究对5个DNA损伤修复基因PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3进行SNPs基因分型,初步分析PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP与乳腺癌临床病理参数之间的相关性,研究乳腺癌患者中PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点不同基因型和单倍型与乳腺癌患病风险之间的相关性,并探究基因不同SNP位点互作与乳腺癌患病风险之间的相关性,为乳腺癌的早筛检测和预后评估提供参考依据。利用Meta分析方法选择出与乳腺癌易感性相关的5个DNA损伤修复基因:PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2和XRCC3。对各多态性位点的分布频率通过HaploView确定,利用Tagger功能以MAF>0.05,r2>0.8的选取标准筛选TagSNP,最终筛选得到了24个单核苷酸多态性位点。本研究共募集受试者2210例,包括563例乳腺癌患者,379例乳腺良性患者,1268例健康人群。采集受试者空腹状态下的外周静脉血2ml,使用TaqMan?OpenArrayTM芯片技术进行SNPs基因分型。利用SPSS23对数据进行初步统计处理,用R 3.6.1的处理Hardy-Weinberg平衡检测和单核苷酸多态性与乳腺癌患病风险相关性分析;在JAVA环境下,利用HaplovLDMiew4.2进行连锁不平衡LD分析、乳腺癌易感性与不同单倍型的相关性分析;在JAVA环境下,利用MDR3.0.2对基因交互作用建模,并分析乳腺癌患病风险与基因交互作用之间的相关性。PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点不同基因型与乳腺癌患病风险相关性分析结果显示:PAPR1基因rs1805408位点多态性与乳腺癌的发生风险相关,PARP1基因其它位点多态性与乳腺癌发病风险无相关性;OGG1基因的两个位点多态性均与乳腺癌发病风险不相关;XRCC1基因rs3213263、rs3213356位点多态性与乳腺癌患病风险相关,XRCC1其它位点多态性与乳腺癌病例组无相关性;XRCC2基因rs3218536、rs3218408、rs3218408位点不同基因型与乳腺癌发生相关,XRCC2其它位点多态性与乳腺癌发病风险之间无相关性;XRCC3基因rs1799794、rs861534、rs861530位点不同基因型与乳腺癌发病风险相关,XRCC3其他位点单核苷酸多态性与正常对照组相比,与乳腺癌发生可能性无显着相关性。PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3基因单倍型与乳腺癌患病风险分析结果显示:PAPR1基因中,携带单倍型CC可能降低乳腺癌的发病风险,携带单倍型TT和单倍型TC的个体发生风险显着升高。OGG1基因中,携带单倍型CC和CG可有效降低个体患乳腺癌的可能性,携带单倍型GG的个体发生乳腺癌的可能性显着升高。XRCC1基因中,携带单倍型CAA、TGG和CAG的个体罹患乳腺癌的可能性会降低;个体携带单倍型CGG,其患乳腺癌的可能性会升高。XRCC2、XRCC3的单倍型与个体患乳腺癌的可能性之间无显着相关性。PARP1、XRCC1、XRCC2的SNP与乳腺癌临床病理特征参数相关性分析结果显示:PAPR1基因rs1805415位点多态性分别与TNBC、PR相关（P=0.021;P=0.014）;PAPR1基因rs1805408位点多态性分别与TNBC、ER、Ki67相关（P=0.018;P=0.019;P=0.032）。XRCC1基因rs25489位点与TNBC、ER相关（P=0.033;P=0.025）。XRCC2基因rs6964582位点多态性与P53相关（P=0.023）。PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点之间的交互作用与乳腺癌患病风险相关性分析结果显示:PARP1、OGG1和XRCC1基因的10个SNP位点间的交互作用分析表明rs3213356、rs1805408、rs3213263模型组合与乳腺癌患病风险之间存在显着关联（P<0.001）。XRCC2和XRCC3基因的11个SNP位点间的交互作用研究表明rs3218536、rs861531、rs3218438位点模型组合与乳腺癌患病风险存在显着关联（P<0.001）。本研究发现的PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3基因的多态性位点和单倍型经后续验证可能作为新的分子标志物用于乳腺癌高危人群的筛选,同时对乳腺癌的早期诊断和个体化治疗等具有一定的意义。
陈飚[8]（2020）在《PHLDB1 rs498872基因多态性与胶质瘤关系的研究》文中研究表明研究背景:胶质瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤,是一种异质性、侵袭性肿瘤,预后不良。在过去几十年中,中国人群中恶性脑瘤的发病率迅速上升,尤其是在大城市。许多环境和生活方式因素均与胶质瘤的易感性密切相关,例如职业、电离辐射、手机辐射、吸烟和饮食等。同时,遗传因素对胶质瘤的发生起着更为重要的影响。全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）发现一些基因位点的异常与胶质瘤有关,例如5p13.33（TERT）,8q24.21（CCDC26）,9p21.3（CDKN2A/B）,11q23.3（PHLDB1）和20q13.33（RTEL1）等。Pleckstrin同源性结构域B族成员1（pleckstrin homology-like domain family B member 1,PHLDB1）是一种首先在生物信息学屏幕上识别的蛋白质。近年来,大量研究分析了PHLDB1基因多态性与包括胶质瘤在内的多种疾病存在显着关系。其中,位于PHLDB1基因的5’非翻译区的rs498872与胶质瘤关系的研究最多。在神经母细胞瘤中11q23.3区域通常会缺失,这表明该基因在脑肿瘤中的重要作用。本研究将通过人群数据和细胞实验分析PHLDB1基因在胶质瘤发生和进展中的作用,进而为胶质瘤的诊治提供理论依据。第一部分PHLDB1rs498872多态性与胶质瘤易感性的荟萃分析目的:为了更好地了解rs498872多态性变体对胶质瘤风险的影响,我们对所有已发表的病例对照研究进行了荟萃分析,以探讨rs498872多态性与胶质瘤易感性的关联。方法:Pub Med,Web of Science和Embase Pub Med网站上通过以下检索词对纳入的文章进行检索:“pleckstrin homology-like domain family B member 1”,“PHLDB1”,“11q23.3”,“rs498872”,“polymorphism”,“variant”,“variation”,“mutation”,“genotype”,“allele”和“glioma”。检索起始时间为从数据库建库至2018年12月。我们使用纽卡斯-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale,NOS）来评估合格研究的质量。使用Begger方法绘制漏斗图来检测纳入文献的发表偏移。使用Review Manager 5.3.3版本进行统计分析。结果:1.共有12项符合条件的研究被纳入分析,12项病例对照研究共包括11482例病例和24782例对照。2.在显性模型（CC与CT+TT）中,CC基因型能显着降低胶质瘤的易感性（P<0.0001,OR=0.81,95%CI为0.76-0.85）;在隐性模型中（TT与CC+CT）,TT基因型能显着增加胶质瘤的易感性（P<0.0001,OR=1.23,95%CI=1.13-1.34）;共显性模型（TT与CC）结果显示,CT基因型能显着增加胶质瘤的易感性（P<0.0001,OR=1.15,95%CI=1.09-1.21）。等位基因C与T比较结果显示,等位基因C能显着降低胶质瘤的易感性（P<0.0001,OR=0.86,95%CI=0.84-0.90）。进一步的亚组分析结果显示,在亚洲人和高加索人中得出的阳性结果与总的分析结果相似。3.在所有比较中,汇总分析中发现的显着相关性保持不变,这表明我们的发现在统计上是稳定的,总体结果比较稳固和可靠。4.漏斗图的形状在每次比较中都是对称的,这表明我们纳入的文献没有严重的发表偏差。结论:我们的荟萃分析表明,TT基因型能显着增加胶质瘤的易感性,rs498872多态性可能是亚洲人和白种人胶质瘤的潜在遗传生物标志物。第二部分PHLDB1rs498872多态性在胶质瘤患者中的临床意义目的:在人群数据中,分析rs498872多态性与胶质瘤进展和预后的关系,并进一步分析rs498872多态性与主要环境因素和其它胶质瘤相关多态性位点的交互作用。方法:2012年1月至2017年12月在我院收集胶质瘤患者400例。同期,在我院收集健康对照480例。在病例收集期间,每天去我院检验科收集初诊为胶质瘤的患者和健康对照人群的血样,保存于4℃冰箱。在医院HIS病例查询系统中,查询患者的初诊时肿瘤大小、肿瘤位置、分期和Ki-67值等病理特征资料。采用问卷调查的方式获取研究对象的主要影响因素包括性别、年龄、文化程度、吸烟、饮酒、工作类型、癌症家族史、手机使用频率和放射治疗等。自确诊时起,对所有研究对象定期随访,随访间隔为4周。采用聚合酶链式反应-连接酶检测反应（Polymerase Chain ReactionLipase Detection Reaction,PCR-LDR）检测基因多态性。结果:1.rs498872多态性基因型分为CC、CT和TT三种,病例组CC基因型较多,对照组TT基因型较多。病例组的T等位基因频率显着高于对照组（P﹤0.05）。相对于CC基因型,TT基因型能显着增加胶质瘤的患病风险（P﹤0.05）,TT+CT基因型能显着增加胶质瘤的患病风险（P﹤0.05）。在等位基因的分析结果中,相对于等位基因C,等位基因T能显着增加胶质瘤的患病风险（P﹤0.05）。2.CC基因型在肿瘤小于5cm、Ⅱ+Ⅲ期、Ki-67值≦10、KPS评分≥80的胶质瘤患者中分布频率较高,TT基因型在肿瘤≥5cm、Ⅳ期、Ki-67值﹥10、KPS评分﹤70的胶质瘤患者中分布频率较高。3.TT、CT和CC三种基因型胶质瘤患者的中位生存期分别是23.5、27.3和32.1个月,三组患者的生存期差异有统计学意义（卡方值=14.86,P=0.001）,TT基因型患者的生存期最短、CC基因型患者的生存期最长。分期Ⅳ、肿瘤大小大于5cm、Ki-67值﹥10、KPS评分﹤70、累及多个脑叶、TT基因型是胶质瘤预后的独立危险因素。4.CC、CT和TT三种基因型患者的1年复发率分别是48（34.8%）、54（39.1%）和36（26.1%）,差异有统计学意义（卡方值=6.18,P﹤0.05）。TT基因型能显着增加胶质瘤患者1年内复发的风险（P﹤0.05）。5.家族史、吸烟、放射治疗史、职业暴露小于10年和职业暴露大于10年均是胶质瘤发病的独立危险因素（P﹤0.05）。rs498872和家族史在影响胶质瘤发生中不存在显着交互作用,rs498872和吸烟、放射治疗史、职业暴露史在影响胶质瘤发生中存在显着正向交互作用。6.XRCC1Arg194Trp、XRCC1 Arg399Gln、ERCC1 C8092A、ERCC2 Lys751Gln和MGMT Leu84Phe位点中的突变纯合子均能显着增加胶质瘤的易感性。rs498872和XRCC1Arg194Trp、MGMT Leu84Phe位点在影响胶质瘤易感性中存在正向交互作用。结论:rs498872多态性位点的杂合子和突变纯合子能显着增加胶质瘤的易感性。同时,rs498872多态性位点与胶质瘤的临床特征相关,rs498872多态性位点的TT基因型是胶质瘤预后和复发的独立危险因素。吸烟、放射治疗史、职业暴露、XRCC1Arg194Trp、MGMT Leu84Phe和rs498872多态性在影响胶质瘤易感性方面存在正向交互作用。第三部分PHLDB1蛋白表达对胶质瘤细胞生物学功能的影响目的:分析PHLDB1蛋白异常表达对胶质瘤细胞增殖、凋亡和迁移能力的影响,并在胶质瘤细胞中分析其对PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达的影响。方法:人星形胶质细胞HA、人胶质瘤细胞系U251、U87和SHG-44购买于中国医学科学院基础医学研究所。U251和SHG-44细胞分别分为空白组、空载组、PHLDB1抑制组、PHLDB1过表达组。空白组细胞不作处理,空载组、PHLDB1抑制组、PHLDB1过表达组分别转染空载质粒、PHLDB1抑制质粒和PHLDB1过表达质粒。分别使用CCK8法、Transwell实验、流式法和划痕实验检测胶质瘤细胞的增殖能力、侵袭能力、凋亡水平和迁移能力。免疫蛋白印迹方法检测PHLDB1和p-Akt蛋白在胶质瘤细胞中的相对表达水平。RT-PCR检测细胞中PHLDB1 m RNA水平。结果:1.PHLDB1蛋白在人星形胶质细胞HA、人胶质瘤细胞系U251、U87和SHG-44中的相对表达水平分别是0.87±0.24、1.78±0.35、1.83±0.21和2.04?0.32。PHLDB1m RNA在人星形胶质细胞HA、人胶质瘤细胞系U251、U87和SHG-44中的相对表达水平分别是1.08±0.15、2.04±0.51、1.97±0.35和2.41?0.55。Nthy-ori3-1细胞中PHLDB1蛋白和m RNA水平显着低于人胶质瘤细胞系U251、U87和SHG-44（P<0.05）。2.U251和SHG-44细胞中PHLDB1蛋白和m RNA在空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组细胞中的相对表达水平均差异具有统计学意义（P<0.05）。PHLDB1抑制组的PHLDB1蛋白和m RNA相对表达水平显着低于空白组和空载组（P<0.05）;PHLDB1过表达组的PHLDB1蛋白和m RNA相对表达水平显着高于空白组和空载组（P<0.05）。3.在U251细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中细胞增殖倍数分别是4.23±1.02、3.94±1.12、1.81±0.58和7.56±2.01。在SHG-44细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中细胞增殖倍数分别是5.51±1.03、5.06±2.14、3.21±1.08和7.53±2.19。PHLDB1抑制组细胞增殖倍数显着低于空白组和空载组,PHLDB1过表达组细胞增殖倍数显着高于空白组和空载组。4.在U251细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中穿膜细胞数分别是241±53.6、286±49.3、108±21.6和352±75.2。在SHG-44细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中穿膜细胞数分别是305±53.2、296±41.8、207±63.4和396±53.1。PHLDB1抑制组穿膜细胞数显着低于空白组和空载组,PHLDB1过表达组细胞增殖倍数显着高于空白组和空载组。5.在U251细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组细胞的愈合率分别是12.3±3.29、14.6±4.05、8.12±2.05和26.3±5.23。在SHG-44细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组细胞的愈合率分别是16.3±2.54、18.5±4.21、9.12±2.41和31.0±5.19。PHLDB1抑制组细胞的愈合率显着低于空白组和空载组,PHLDB1过表达组细胞的愈合率显着高于空白组和空载组。6.在U251细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组细胞的凋亡率分别是18.9±4.25、20.5±3.96、39.6±8.21和10.3±3.05。在SHG-44细胞中,空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组细胞的凋亡率分别是12.6±2.36、13.5±2.15、27.5±3.69和6.34±1.54。PHLDB1抑制组细胞的凋亡率显着高于空白组和空载组,PHLDB1过表达组细胞的凋亡率显着低于空白组和空载组。7.在胶质瘤细胞U251中,p-Akt蛋白在空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中的相对表达水平分别是1.12?0.21、1.05?0.23、0.54?0.15和2.18?0.41。在胶质瘤细胞SHG-44中,p-Akt蛋白在空白组、空载组、PHLDB1抑制组和PHLDB1过表达组中的相对表达水平分别是0.93?0.24、1.14?0.30、0.48?0.11和1.91?0.38。PHLDB1抑制组细胞中的pAkt蛋白相对表达水平显着低于空白组和空载组,PHLDB1过表达组细胞中的p-Akt蛋白相对表达水平显着高于空白组和空载组。结论:PHLDB1基因抑制能抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,并促进胶质瘤细胞的凋亡,反之,能促进胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,并抑制胶质瘤细胞的凋亡。PHLDB1基因过表达使p-Akt蛋白表达水平升高,提示PHLDB1对PI3K/Akt信号通路有激活作用。
李博,王安辉[9]（2019）在《女性肺癌危险因素研究进展》文中指出近年来,我国肺癌报告发病率持续上升,肺癌已经成为威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。既往研究显示,肺癌的发病风险与个人饮食、生活习惯,如吸烟、吃腌制食品等;环境因素如大气污染,厨房油烟暴露等;个体遗传易感性,如代谢酶基因多态性、DNA修复酶基因多态性等因素有关联。由于女性在雌激素水平、吸烟、被动吸烟、厨房油烟暴露等方面与男性存在差别,因此女性肺癌发病危险因素相对男性肺癌发病危险因素尚存在不同之处。
王冬梅[10]（2019）在《XRCC1基因多态性与青海地区胃癌易感性关系的研究》文中研究指明目的:研究XRCC1基因多态性与青海地区胃癌易感性的关系。方法:采用病例对照研究,收集青海省人民医院2016年9月至2018年12月经胃镜或手术病理活检确诊的胃癌病例共395例和健康体检者共373例,同时收集胃癌患者和健康体检者的一般临床资料,包括年龄、性别、吸烟情况、饮酒情况、幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,HP）感染情况及肿瘤家族史,抽取研究对象的外周血,提取其DNA,进行基因型检测,分析XRCC1基因rs2293035和rs148611340位点不同基因型频率分布差异,研究XRCC1基因多态性与青海地区胃癌易感性的关系。结果:1.在年龄、性别、民族、吸烟情况、饮酒情况、HP感染、肿瘤家族史方面,病例组和对照组之间未见统计学差异（P>0.05）。2.对于XRCC1 rs2293035位点,GG基因型在病例组和对照组中的频率分别是100%和99.7%,GA基因型在病例组和对照组中的频率分别是0%和0.3%,AA基因型在病例组和对照组中的频率分别是0%和0%,基因型频率分布在两组之间无统计学差异（P>0.05）。XRCC1基因rs2293035位点与青海地区胃癌发病可能无关。3.对于XRCC1 rs148611340位点,GG基因型在病例组和对照组中的频率分别是100%和100%,GC和CC基因型在病例组和对照组中的频率均分别是0%和0%。XRCC1基因rs148611340位点与青海地区胃癌发病可能无关。结论:XRCC1基因rs2293035和rs148611340位点与青海地区胃癌易感性可能无关。
二、DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性关系的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性关系的研究进展（论文提纲范文）
（1）多基因关联研究贝叶斯网状Meta分析方法比较研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 1 前言 |
| 2 资料和方法 |
| 2.0 实例选择 |
| 2.1 文献检索 |
| 2.1.1 数据库选择 |
| 2.1.2 检索策略 |
| 2.2 文献纳入与排除标准 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.3 资料提取 |
| 2.4 质量评价 |
| 2.5 统计学分析 |
| 2.5.1 传统Meta分析 |
| 2.5.2 网状Meta分析方法 |
| 2.5.2.1 排序比对法 |
| 2.5.2.2 合并效应量法 |
| 2.5.2.3 ANOVA模型法 |
| 2.5.3 统计学软件及分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联研究 |
| 3.1.1 纳入文献流程及基本特征 |
| 3.1.2 传统Meta分析结果 |
| 3.1.3 网状关系图 |
| 3.1.4 排序比对法分析结果 |
| 3.1.5 合并效应量法分析结果 |
| 3.1.6 ANOVA模型法分析结果 |
| 3.2 DNA修复基因多态与NSCLC铂类药物化疗的关联研究结果 |
| 3.2.1 纳入文献流程及基本特征 |
| 3.2.2 传统Meta分析结果 |
| 3.2.3 网状关系图 |
| 3.2.4 排序比对法分析结果 |
| 3.2.5 合并效应量法分析结果 |
| 3.2.6 ANOVA模型法分析结果 |
| 4 讨论 |
| 4.1 微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联的研究结果分析 |
| 4.2 DNA修复基因多态与NSCLC铂类药物化疗的关联研究结果分析 |
| 4.3 综合结果分析 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 遗传关联性研究及其Meta分析的现状与进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）外泌体在非小细胞肺癌铂类耐药中的作用和机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| Abstract |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 外泌体APE1对非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的影响 |
| 第一节 非小细胞肺癌细胞外泌体APE1对细胞铂类敏感性的影响 |
| 2.1.1 引言 |
| 2.1.2 材料与方法 |
| 2.1.3 实验结果 |
| 2.1.4 讨论 |
| 第二节 血浆外泌体APE1与非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的关系 |
| 2.2.1 引言 |
| 2.2.2 材料与方法 |
| 2.2.3 实验结果 |
| 2.2.4 讨论 |
| 第三章 外泌体micro RNA对非小细胞肺癌铂类敏感性的影响 |
| 第一节 铂类刺激下外泌体micro RNA对非小细胞肺癌铂类敏感性的影响 |
| 3.1.1 引言 |
| 3.1.2 材料方法 |
| 3.1.3 结果 |
| 3.1.4 讨论 |
| 第二节 APE1 相关外泌体micro RNA与非小细胞肺癌铂类化疗疗效的关系 |
| 3.2.1 引言 |
| 3.2.2 材料方法 |
| 3.2.3 结果 |
| 3.2.4 讨论 |
| 第四章 PD-L1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌易感性和预后的关系 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 外泌体在DNA损伤修复过程中的作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 非小细胞肺癌铂类耐药机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（3）MSH2遗传变异与肿瘤易感性及肺癌发生和预后关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 MSH2 基因遗传变异与肿瘤易感性meta分析 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 文献检索 |
| 1.1.2 文献筛选 |
| 1.1.3 数据提取 |
| 1.1.4 统计分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 MSH2 基因的SNPs选取 |
| 1.2.2 纳入研究的基本情况 |
| 1.2.3 Meta分析结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第2章 MSH2遗传变异与肺癌易感性及预后关系 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 随访调查 |
| 2.1.3 实验试剂及仪器 |
| 2.1.4 提取RNA和实时荧光定量PCR |
| 2.1.5 外周血DNA提取 |
| 2.1.6 SNP筛选 |
| 2.1.7 基因分型 |
| 2.1.8 统计学分析 |
| 2.1.9 数据库分析 |
| 2.1.10 质量控制 |
| 2.2 实验结果 |
| 2.2.1 MSH2 mRNA在肺癌细胞及组织中表达 |
| 2.2.2 MSH2基因遗传变异研究对象基本资料 |
| 2.2.3 Hardy-Weinberg遗传平衡检验 |
| 2.2.4 MSH2遗传变异与肺癌易感性的关系 |
| 2.2.5 MSH2基因遗传变异与肺癌易感性关系的分层分析 |
| 2.2.6 肺癌患者生存资料 |
| 2.2.7 MSH2基因遗传变异与肺癌患者预后的关系 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第3章 综述 错配修复基因与癌症研究进展 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 MMR系统概述 |
| 3.3 MMR对癌症治疗的影响 |
| 3.4 MSH2基因与肿瘤的关系 |
| 3.5 单核苷酸多态性与肿瘤 |
| 3.6 MSH2基因多态性与肿瘤易感性的关系 |
| 3.7 MSH2基因多态性与肿瘤患者预后的关系 |
| 3.8 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（4）基于基因多态性的肺癌患者生命质量和生存时间影响因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 研究一:DNA修复相关基因(ERCC1,ERCC2,BRCA1)单核苷酸多态性及人口社会学特点对肺癌患者生命质量和生存时间的影响 |
| 一、前言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 研究二:肺癌患者病情知晓情况对生存时间的影响 |
| 一、前言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 肺癌患者生命质量影响因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
（5）内蒙古地区散发性乳腺癌与ATM基因多态性的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 ATM基因与恶性肿瘤相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
| 附录一 实验主要仪器及试剂详情表 |
（6）胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 遗传和非遗传因素与胃癌的发病风险及流行病学评价 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 胃癌危险因素的检索 |
| 2.2 数据提取 |
| 2.3 积累证据的质量评估 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 定量系统评估文献识别 |
| 3.2 纳入研究基线特征 |
| 3.3 定量合并结果 |
| 3.4 危险因素的流行病学评价 |
| 4 讨论 |
| 4.1 非遗传因素 |
| 4.2 遗传因素 |
| 4.3 流行病学评价 |
| 4.4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 基于多基因风险评分的胃癌风险预测模型构建 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 生物信息学筛选胃癌相关lncRNAs |
| 2.2 风险预测模型相关SNPs的选取 |
| 2.3 生物学实验 |
| 2.4 研究方法 |
| 2.5 胃癌风险预测模型的构建与评价 |
| 2.6 质量控制 |
| 2.7 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的基线特征 |
| 3.2 基因分型结果 |
| 3.3 Hardy-Weinberg equilibrium检验 |
| 3.4 胃癌与遗传易感性关联 |
| 3.5 风险预测模型构建 |
| 3.6 风险模型的构建及评价 |
| 4 讨论 |
| 4.1 风险预测模型与肿瘤 |
| 4.2 遗传关联与胃癌 |
| 4.3 胃癌风险模型的构建 |
| 4.4 模型参数优化与拟合 |
| 4.5 拟合优度与模型评价 |
| 4.6 小结 |
| 创新性和局限性 |
| 创新性 |
| 局限性 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1.1 13维危险因素组合程序 |
| 1.2 22维风险基因组合程序 |
| 1.3 PRS主程序 |
| 1.4 NRI和IDI程序 |
| 1.5 遗传和非遗传因素与胃癌的发病风险及流行病学评价纳入参考文献列表 |
| 参考文献 |
| 综述 多基因风险评分在肿瘤研究中的应用及进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（7）PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2和XRCC3基因多态性与乳腺癌易感性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 乳腺癌 |
| 1.1.1 乳腺癌的现状 |
| 1.1.2 DNA的损伤修复 |
| 1.2 单核苷酸多态性与疾病易感性 |
| 1.2.1 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 |
| 1.2.2 8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1 |
| 1.2.3 X-射线修复交叉互补基因1 |
| 1.2.4 X-射线修复交叉互补基因2 |
| 1.2.5 X-射线修复交叉互补基因3 |
| 1.3 本文研究意义 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 试剂和仪器 |
| 2.2.1 主要试剂 |
| 2.2.2 主要仪器 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 样本的收集与保存 |
| 2.3.2 基因组DNA提取 |
| 2.3.3 DNA损伤修复基因SNPs的选择 |
| 2.3.4 SNPs基因分型 |
| 2.3.4.1 标准曲线的绘制 |
| 2.3.4.2 TaqMan?OpenArrayTM基因分型 |
| 2.3.4.3 SNP分型的质控 |
| 2.4 数据的统计学处理 |
| 第三章 结果与分析 |
| 3.1 乳腺癌患者基本信息 |
| 3.2 SNP选取结果 |
| 3.3 Hardy-Weinberg平衡检验 |
| 3.4 单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的相关性分析 |
| 3.4.1 以正常组为对照,进行不同基因型与乳腺癌发病风险的相关性分析 |
| 3.4.2 以正常组为对照,进行不同基因型与乳腺良性疾病发病风险的相关性分析 |
| 3.4.3 以乳腺良性疾病组为对照,进行不同基因型与乳腺癌发病风险的相关性分析 |
| 3.4.4 乳腺癌患者不同基因型与临床病理特征之间相关性分析 |
| 3.4.5 以正常组为对照,进行不同单倍型与乳腺癌发病风险的相关性分析 |
| 3.5 SNP交互作用分析 |
| 3.5.1 相同基因间SNP交互作用分析 |
| 3.5.1.1 PARP1 基因tagSNP之间的互作分析 |
| 3.5.1.2 OGG1 基因tagSNP之间的互作分析 |
| 3.5.1.3 XRCC1 基因tagSNP之间的互作分析 |
| 3.5.1.4 XRCC3 基因tagSNP之间的互作分析 |
| 3.5.1.5 XRCC3 基因tagSNP之间的互作分析 |
| 3.5.2 不同基因间SNP交互作用分析 |
| 3.5.2.1 PARP1、OGG1和XRCC1 基因之间交互作用分析 |
| 3.5.2.2 XRCC2和XRCC3 基因之间交互作用分析 |
| 3.5.2.3 PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3 基因之间交互作用分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 单核苷酸多态性与肿瘤 |
| 4.2 单核苷酸多态性与乳腺癌易感性 |
| 4.3 单倍型与乳腺癌相关性 |
| 4.4 单核苷酸多态性与临床病理参数 |
| 4.5 SNP互作与乳腺癌易感性 |
| 4.5.1 相同基因SNP互作与乳腺癌易感性 |
| 4.5.2 不同基因SNP互作与乳腺癌易感性 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（8）PHLDB1 rs498872基因多态性与胶质瘤关系的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 PHLDB1rs498872 多态性与胶质瘤易感性的荟萃分析 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 PHLDB1rs498872 多态性在胶质瘤患者中的临床意义 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 PHLDB1蛋白表达对胶质瘤细胞生物学功能的影响 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 胶质瘤单核苷酸多态性的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间以第一作者公开发表的论文 |
| 致谢 |
（9）女性肺癌危险因素研究进展（论文提纲范文）
| 1 空气污染 |
| 2 ETS暴露 |
| 3 肺部疾病史 |
| 4 肿瘤家族史 |
| 5 饮食因素 |
| 6 BMI |
| 7 雌激素 |
| 8 遗传易感性 |
| 9 小结 |
（10）XRCC1基因多态性与青海地区胃癌易感性关系的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要符号对照表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要试剂 |
| 2.2.2 主要仪器及设备 |
| 2.3 资料收集 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 标本采集及处理 |
| 2.4.2 幽门螺杆菌检测 |
| 2.4.3 血液基因组DNA提取 |
| 2.4.4 引物设计及合成 |
| 2.4.5 XRCC1 rs2293035基因型检测 |
| 2.4.5.1 XRCC1 rs2293035 PCR扩增 |
| 2.4.5.2 XRCC1 rs2293035基因测序 |
| 2.4.6 XRCC1 rs148611340基因型检测 |
| 2.4.6.1 XRCC1 rs148611340 PCR扩增 |
| 2.4.6.2 XRCC1 rs148611340酶切反应 |
| 2.4.7 实验室质量控制方法 |
| 2.5 统计学方法 |
| 第3章 实验结果 |
| 3.1 一般临床资料比较 |
| 3.2 XRCC1 rs2293035基因型检测结果 |
| 3.2.1 XRCC1 rs2293035 PCR扩增结果 |
| 3.2.2 XRCC1 rs2293035基因测序结果 |
| 3.2.3 XRCC1 rs2293035基因型频率分布 |
| 3.3 XRCC1 rs148611340基因型检测结果 |
| 3.3.1 XRCC1 rs148611340 PCR扩增结果 |
| 3.3.2 XRCC1 rs148611340酶切反应结果 |
| 3.3.3 XRCC1 rs148611340基因型频率分布 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
四、DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性关系的研究进展（论文参考文献）
- [1]多基因关联研究贝叶斯网状Meta分析方法比较研究[D]. 张启梦. 中国医科大学, 2021(02)
- [2]外泌体在非小细胞肺癌铂类耐药中的作用和机制研究[D]. 赵晓龙. 中国人民解放军陆军军医大学, 2020(07)
- [3]MSH2遗传变异与肿瘤易感性及肺癌发生和预后关系研究[D]. 贾祯贤. 华北理工大学, 2020(02)
- [4]基于基因多态性的肺癌患者生命质量和生存时间影响因素研究[D]. 苏彤. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [5]内蒙古地区散发性乳腺癌与ATM基因多态性的相关性研究[D]. 崔美玲. 内蒙古医科大学, 2020(03)
- [6]胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建[D]. 段富交. 郑州大学, 2020(02)
- [7]PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2和XRCC3基因多态性与乳腺癌易感性的研究[D]. 郭贝贝. 兰州大学, 2020(01)
- [8]PHLDB1 rs498872基因多态性与胶质瘤关系的研究[D]. 陈飚. 苏州大学, 2020(06)
- [9]女性肺癌危险因素研究进展[J]. 李博,王安辉. 医学综述, 2019(18)
- [10]XRCC1基因多态性与青海地区胃癌易感性关系的研究[D]. 王冬梅. 青海大学, 2019(04)