β_2肾上腺素受体基因多态性与血清总IgE的关系研究

一、β_2肾上腺素受体遗传多态性与血清总IgE关系的研究（论文文献综述）

张琛^[1]（2020）在《骨髓交感神经及免疫失衡在急性白血病发生发展中的作用研究》文中研究表明第一部分急性髓性白血病骨髓微环境中神经破坏与Th免疫失衡的研究研究背景急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一组异质性恶性疾病,其特征是白血病干细胞和/或祖细胞的过度增殖造成大量白血病细胞累积并抑制正常造血。即使采用目前临床应用强化的化疗方案和干细胞移植,AML的总体生存率仍然很差。恶性白血病细胞的微环境会被重塑成有利于白血病生存的环境,这样的骨髓微环境可以保护AML细胞免受化疗药诱导的细胞死亡。探究骨髓微环境中可以促进白血病发生发展、保护白血病细胞免受化疗药杀伤的因素,以期能够发现针对AML治疗的有效靶点。骨髓局部区域里的交感神经系统与造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSC）通过直接接触或者通过分泌细胞因子的形式,调节骨髓龛内造血干细胞的存活和休眠状态的转化来调控骨髓的正常造血功能。当破坏小鼠交感神经后,使骨髓局部缺乏交感失神经分布,会使得骨髓中造血干细胞数量的急剧下降,使正常的造血功能受到一定程度的抑制。骨髓局部的交感神经组织对骨髓中的造血和免疫平衡的维持具有极为重要地调控作用。然而,骨髓交感神经损伤与血液系统疾病的发生发展也有着密不可分的关系。有研究发现骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms,MPN）患者及模型小鼠的骨髓中,交感神经纤维有明显受损,这些损伤可以使得正常HSC的凋亡。CD4+T细胞是免疫系统中一个不可忽略的组成成分,其分化的Th（T helper）亚群在许多实体瘤的发生发展中也扮演着关键的角色。课题组前期发现AML患者骨髓中交感神经特异性分子酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase,TH）、Nestin等的表达水平与Th细胞分泌的特异性细胞因子IL-17A表达呈正相关,而与Foxp3/IL-17A比值呈负相关。因此,我们推测在AML的发生发展中,骨髓交感神经发生病理性改变,引起骨髓区域微环境Th细胞免疫网络的异常,造成骨髓微环境中免疫平衡受到抑制,进而使得白血病病程进展。然而,AML中骨髓交感神经损伤是通过何种机制改变骨髓Th细胞免疫网络,以及Th细胞免疫异常如何促进白血病细胞的发生发展,这些问题亟待进一步研究。研究目的1.明确AML患者骨髓局部存在神经破坏并分析其与患者临床特征之间的相关性。2.检测骨髓局部微环境中Th亚群的改变,明确在AML患者中存在骨髓Th亚群的免疫失衡,并通过系统生物学的分析推测其中作用的关键点。3.探究在白血病动物模型中破坏交感神经后,其Th的变化情况。4.应用髓腔注射的方法,破坏白血病动物模型骨髓局部的交感神经,旨在明确骨髓局部神经受到破坏后对白血病发生发展的作用。研究方法1.标本收集:本研究采集就诊于山东大学齐鲁医院的63例初诊急性髓性白血病病患及16例对照组的骨髓液;分离骨髓中的单个核细胞并用MACS方法分选CD4+T细胞,留取骨髓上清。2.AML患者骨髓局部存在神经破坏:应用RT-PCR方法检测患者和对照组骨髓细胞中神经特异性分子Nestin、GFAP、TUB3、MAP2和S-100的相对表达水平。3.AML患者骨髓局部肾上腺素受体表达情况与临床特征相关性分析:应用RT-PCR方法检测骨髓局部β-肾上腺素受体的三个不同亚型β1-ADR、β2-ADR和β3-ADR在患者和对照组中的表达差异,并分析其与临床特征之间的相关性。4.AML患者骨髓局部存在Th亚群的免疫失衡:流式细胞术检测AML患者与对照组骨髓局部Th亚群比例,包括Th1、Th2、Th17、Th9、Th22和Treg;应用RT-PCR技术检测Th亚群特异性转录因子T-bet、RORc、GATA3、AHR和Foxp3的mRNA水平;采用ELISA方法检测骨髓上清中细胞因子IFN-γ、IL-17A、TGF-β、IL-22、IL-10 和 IL-4 的浓度。5.系统生物学方法分析:我们利用系统生物学方法中的贝叶斯网络对白血病患者和对照组骨髓微环境中检测的Th亚群以及Th亚群的关键性转录因子进行分析。6.AML动物模型中交感神经破坏对白血病和Th亚群的影响:应用MLL-AF9细胞尾静脉注射到C57BL/6J背景的野生型雌鼠体内建造AML小鼠模型;分别进行 6-羟基多巴胺氢溴酸盐（6-Hydroxydopamine hydrobromide,6-OHDA）和 4-甲基儿茶酚（4-Methylcatechol,4-MY）的腹腔注射对小鼠进行神经破坏和神经保护的干预;应用流式细胞术的方法对动物模型骨髓局部Th亚群的比例进行测定。7.骨髓局部交感神经破坏对白血病的影响:应用髓腔注射6-OHDA的方法对小鼠骨髓局部的神经进行破坏。研究结果1.AML患者骨髓局部存在神经破坏:通过比较患者和对照组骨髓局部的基因相对表达量发现,神经特异性分子Nestin、GFAP、TUB3、MAP2和S-100的mRNA水平在白血病患者中均低于对照组,提示AML患者骨髓局部微环境中存在交感神经的破坏。2.AML患者骨髓局部肾上腺素受体表达情况与临床特征相关性分析:通过检测β-肾上腺素受体的三个不同亚型β1-ADR、β2-ADR和β3-ADR,我们发现除β1亚型在白血病患者骨髓局部的相对表达量较低,β2和β3亚型在白血病患者的骨髓局部均有着较高的相对表达水平。并且,β2-ADR亚型的表达量远高于β1-ADR和β3-ADR亚型。通过分析其与临床特征的关系,AML-M4和AML-M5亚型高表达β3-ADR,而其中高表达β1-ADR的病患出现髓外浸润的几率更大。3.AML患者骨髓局部存在Th亚群的免疫失衡:（1）.与对照组相比,AML患者骨髓局部Th1和Th17的比例出现显着地降低,Treg和Th22的比例显着增高:（2）.AML患者骨髓中Th亚群的下游转录因子T-bet、RORc和GATA3的mRNA表达量较对照组明显降低,而Treg的下游转录因子Foxp3和Th22的转录因子AHR有所增高;（3）.AML患者Th亚群分泌的细胞因子中,IFN-γ、IL-17A、TGF-β和IL-22均低于对照组,而IL-10和IL-4的分泌量高于对照组;（4）.将上述结果通过贝叶斯网络进行分析发现,对照组中贝叶斯网络的终点指向IFN-γ和IL-4,而在AML患者中网络的终点变为IL-17A和IL-10。4.AML动物模型中交感神经破坏对白血病和Th亚群的作用:（1）.AML模型鼠的生存期均短于正常对照组小鼠,且神经破坏剂组AML小鼠生存期短于其他组小鼠生存期;（2）.神经破坏剂组小鼠的白血病负荷明显高于其他组,而神经保护剂组小鼠的白血病负荷明显低于其他组;（3）.骨髓局部微环境中,Th1和Th17在AML及神经破坏组比对照组及神经保护组均降低,Treg和Th2在AML及神经破坏组比对照组及神经保护组均升高。Th17/Treg比值在AML及神经破坏组比对照组及神经保护组均降低。5.骨髓局部交感神经破坏对白血病及Th亚群的影响:在利用髓腔注射的方法对白血病模型小鼠单只股骨的局部交感神经进行破坏后,观察其白血病负荷情况发现,被破坏交感神经一侧的髓腔内的白血病负荷明显高于未进行神经破坏一侧的负荷量。研究结论1.AML病患骨髓局部存在交感神经破坏,且β-肾上腺素受体在AML病患骨髓局部存在高表达。2.AML患者骨髓局部存在Th亚群的免疫失衡,Th1及Th17的比例明显降低,Treg等免疫抑制亚群的比例明显增高。3.AML小鼠模型组,神经破坏剂组生存期明显变短且白血病负荷增加,而神经保护剂组生存期更长且白血病负荷更少;AML及神经破坏组的骨髓中存在免疫失衡。4.局部破坏AML小鼠单侧的骨髓交感神经发现,被破坏一侧髓腔中白血病负荷明显高于神经完整的一侧髓腔,证明神经破坏会促进急性髓性白血病进展。第二部分 交感神经递质对Th亚群及急性髓性白血病细胞作用的研究研究背景急性髓性白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种生物学和临床表现上的存在高度异质性疾病。尽管支持治疗和预后风险分层的进展已优化了既定疗法,但总体长期生存率仍然很低,所以明确能够影响疾病发生发展的因素是十分必要的。众所周知急性应激反应是人体会对外界刺激作出的积极地反应,而慢性应激通常是有害的,并可能导致严重的健康并发症。应激会触发中枢神经系统特定部位控制下的神经内分泌链反应,其中主要包括肾上腺和交感神经系统分泌儿茶酚胺和糖皮质激素。儿茶酚胺（catecholamines）是最早对压力作出反应的信号分子,也是主要发挥作用的分子。尽管儿茶酚胺（主要是表肾上腺素和去甲肾上腺素）的主要功能是作用于心脏功能,但新近的研究表明这些应激激素也显示出在癌症中的重要作用。肿瘤坏死因子α（TNFα）是巨噬细胞/单核细胞在急性炎症过程中产生的炎症细胞因子,负责细胞内各种信号事件。TNFα结合TNFR触发各种MAPK等细胞内信号途径,参与到调节炎症和肿瘤中。T辅助（Th）亚群是CD4+T细胞在激活后会分化出不同的亚群,是各种免疫应答中重要的组成部分。不管是早期发现的Thl和Th2亚群还是新近的研究热门Th17及Treg亚群都被认为参与到了诸如卵巢癌、黑色素瘤等恶性肿瘤中的发病机制中。Th亚群的免疫失衡在疾病中被认为是导致疾病发生的关键因素。而且,有证据表明,诸如淋巴细胞等的膜表面上会存在多种神经递质的受体,而交感神经递质不仅会抑制免疫系统,还会导致Th1/Th2的细胞平衡向以Th2为主的反应发生转变并诱导了哮喘和过敏性疾病的发生。然而,交感神经递质以何种方式参与AML发生发展还尚不明确。依据前期检测到AML骨髓局部中存在着一定程度的神经损害以及Th亚群的免疫失衡,我们推测,在AML骨髓区域微环境中,交感神经递质会造成Th17、Treg、Th1、Th2等多个Th细胞免疫的失衡,最终促进AML白血病的发生发展。研究目的1.探究骨髓局部的交感神经递质对Th亚群免疫平衡的影响,明确其具体的作用机制。2.探究交感神经递质在不同浓度下对原代及白血病细胞系的影响,明确其如何通过改变Th亚群免疫平衡进而促进白血病发生发展。3、明确交感神经递质肾上腺素及去甲肾上腺素通过β-肾上腺素受体抑制CD4+T向免疫保护亚群Th1及Th17亚群分化,进而造成了骨髓局部的免疫抑制。4、进一步探究神经递质抑制了Th1及Th17亚群杀伤白血病细胞的作用,进而促进白血病的进展。研究方法1.标本收集:本研究收集来自山东大学齐鲁医院初诊AML患者骨髓液;分出骨髓中的单个核细胞并用MACS分选CD4+T细胞,留取骨髓上清。2.交感神经递质可促进原代及AML细胞系的增殖:选取AML细胞系MV4-11和THP-1以及初诊急性髓性白血病患者的原代细胞;应用CCK8检测不同浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素在24小时和48小时时间点对其促增殖情况。3.β-肾上腺素受体在不同细胞上的表达情况:应用RT-PCR技术检测不同细胞上β1/β2/β3-肾上腺素受体受体mRNA的表达情况。4.不同浓度的交感神经递质对Th亚群的影响:设置浓度梯度0、10-8M,10-7M、10-6M、10-5M和10-4M的肾上腺素及去甲肾上腺素作用于CD4+T细胞;应用MACS免疫磁珠法分选CD4+T细胞;流式细胞术用于检测Th亚群的比例;ELISA检测培养上清中IFN-γ和IL-17A细胞因子的浓度。5.交感神经递质通过β-肾上腺素受体影响Th亚群的免疫平衡:MACS免疫磁珠法分选小鼠CD4+T细胞;琼脂糖凝胶DNA电泳明确β-肾上腺素受体敲除鼠的基因型;流式细胞术检测小鼠Th亚群的变化;ELISA检测培养后的细胞上清中IFN-γ和IL-17A的浓度。6.神经递质影响CD4+T的分化进而影响其对白血病细胞的杀伤功效:MACS免疫磁珠法分选CD4+T细胞;流式细胞术用于检测Th亚群的比例;CCK8方法用于检测细胞增殖情况。研究结果1.交感神经递质可促进原代及AML细胞系的增殖:分别应用不同浓度梯度等肾上腺素以及去甲肾上腺素,分别作用于初诊AML患者的原代细胞和MV4-11及THP-1两种AML细胞系,在24小时和48小时两个时间点应用CCK8方法检测其增殖情况,随着浓度的增加交感神经递质促进白血病细胞增殖的效果越明显。肾上腺素及去甲肾上腺素均在10-4M浓度时促增殖效果最明显,且肾上腺素促白血病细胞增殖效果优于去甲肾上腺素。2.β-肾上腺素受体在不同细胞上的表达情况:（1）应用RT-PCR技术检测了 HL60、THP-1、U937、Kasumi四种不同的AML细胞系以及CD4+T细胞和Hela细胞系表面β-肾上腺素受体的表达情况。其中β2-肾上腺素受体表达量远高于其他两种亚型,而β3-肾上腺素受体的相对表达量低于其他两种亚型,且AML细胞系及CD4+T细胞均有较高的β-肾上腺素受体。（2）同时检测了小鼠脾脏、骨髓、外周血、分选的CD4+T细胞以及骨骼肌细胞的β-肾上腺素受体受体表达情况。β2-肾上腺素受体表达量在各个组织里仍远高于其他两种亚型,β3-肾上腺素受体表达量也是最低的一种。其中CD4+T细胞上β2-肾上腺素受体的表达量最高,接近骨骼肌中表达量的水平。3.低浓度的交感神经递质对Th亚群的免疫平衡无明显影响:（1）分别加入10-8M-10-5M浓度的肾上腺素以及去甲肾上腺素于CD4+T细胞的培养体系中,3天后应用流式细胞学的方法检测Th1、Th2、Th17以及Treg亚群的比例及其比值关系。研究发现在10-8M-10-5M浓度区间,Th亚群及Th1/Th2、Th17/Treg相比于空白对照组均无统计学差异。（2）取培养后的上清,应用酶联免疫标记法（ELISA）测定分泌IFN-γ和IL-17A细胞因子的量,不同浓度梯度组与对照组之间的差别亦无统计学意义。4.高浓度的交感神经递质可改变Th亚群的免疫平衡:（1）CD4+T细胞的培养中分别添加10-4M浓度的肾上腺素以及去甲肾上腺素,培养3天后应用流式细胞学的方法检测Th1、Th2、Th17以及Treg亚群的百分比及其比值关系。研究发现,肾上腺素及去甲肾上腺素均能明显降低Th1及Th17的比例,并且能升高Treg的比例。（2）应用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测培养后的细胞上清,肾上腺素及去甲肾上腺素培养后上清中IFN-γ及IL-17A细胞因子的浓度明显减低。5.交感神经递质亦改变小鼠Th亚群的免疫平衡:分选小鼠CD4+T细胞后,应用上述方法添加交感神经递质进行培养,流式细胞学的方法检测发现Thl和Th17在对照组中的比例明显降低,Treg的比例明显增高。RT-PCR技术检测IFN-γ和IL-17A的mRNA水平明显低于对照组。6.交感神经递质通过β-肾上腺素受体改变Th亚群的免疫平衡:（1）检测β1/β2-肾上腺素受体敲除鼠的基因型,明确β1及β2-肾上腺素受体敲除成功。（2）分选肾上腺素受体敲除小鼠的CD4+T细胞后,应用上述方法添加交感神经递质进行培养,流式细胞学的方法检测Th1、Th17和Treg的比例,结果发现Th1及Th17亚群未被交感神经递质所抑制。证明交感神经递质肾上腺素及去甲肾上腺素通过β-肾上腺素受体发挥改变Th的作用。7.TNF-α能通过TNFR2促进Treg的比例:TNFR2是TNF-α主要的发挥作用的受体,于是我们应用流式细胞学的方法对初诊的急性髓性白血病患者和对照组中CD4+T细胞及Treg细胞表面的TNFR2表达量进行测定。初诊白血病患者的CD4+T细胞和Treg细胞表面均高表达TNFR2受体。随后,我们在CD4+T细胞的培养体系中加入TNF-α进行培养,在添加了 TNF-α后,Treg的比例明显增加,然而在预先添加TNFR2拮抗剂后再添加TNF-α进行培养则可以降低Treg的比例。8.神经递质影响CD4+T的分化进而影响其对白血病细胞的杀伤功效:CD4+T细胞的培养体系中分别加入10-4M浓度的肾上腺素以及去甲肾上腺素,培养3天后将CD4+T细胞与白血病细胞进行共培养,于24小时和48小时用CCK8方法检测AML细胞增殖情况。肾上腺素及去甲肾上腺素均能通过改变Th亚群平衡进而促进AML的增殖,其中肾上腺素作用更为明显。研究结论1、交感神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素均能在24小时和48小时促进原代白血病细胞及白血病细胞系的增殖,且随浓度的增加其促进白血病细胞增殖的效果更加显着。2、交感神经递质可以抑制人和小鼠CD4+T细胞向Th1和Th17方向分化。3、敲除β-肾上腺素受体后,交感神经递质不能改变小鼠Th1及Th17的比例。4、TNF-α能通过TNFR2受体促进Treg的比例。5、交感神经递质通过抑制Th1和Th17的比例进而抑制其对白血病细胞杀伤作用。第三部分NLRP3炎性小体相关基因单核苷酸多态性在急性淋巴细胞白血病中的研究研究背景急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）是一种血液恶性肿瘤,由于骨髓和其他组织中的淋巴样干祖细胞的恶性增殖和积累所致。尽管最常见的ALL是儿童急性淋巴细胞白血病（占ALL 80%的病例）,但成人急性淋巴细胞白血病的治愈率仅有20%-40%。在过去的十年中,尽管在改善预后以及开发针对特定亚型的新疗法方面取得了一定进展,但了解疾病的发病机制仍是改变ALL治愈率的关键点。炎性小体是固有免疫中公认的重要角色。其中研究最透彻的是NLRP3炎性小体,NLRP3炎性小体复合物属于核苷酸结合和寡聚化域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors,NLRs）的家族,也被称为“含pyrin域的蛋白3”。NLRP3炎性小体与许多疾病密切相关,包括多发性硬化症、炎症性肠病以及其他自身免疫性和自身炎性疾病。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）是一种 DNA 序列的多态性,是由于单个核苷酸在基因组水平上的变异而引起的。SNP在至少1%的人群中有差异,占正常人类遗传变异的大部分。虽然大多数SNP没有明显的表型作用,然而仍有很多的SNP被认为可能促进疾病发生发展以及影响药物治疗的功效。NLRP3相关分子的SNP在许多肿瘤和慢性病的发病及疾病进展过程中都有很大的作用。例如,已有文献表明CARD8（rs2043211）与心血管疾病的发生有关,NF-κB-94ins/del ATTG多态性则与胃癌、肝细胞癌和肺癌等癌症的发生密切相关,NLRP3效应分子之一IL-18的单核苷酸多态性rs1946518已显示与牙周炎和肝细胞癌的发病有关,而IL-1β rs16944被认为可能导致宫颈癌和胃炎。因此,NLRP3炎性体相关基因的多态性与恶性肿瘤的发生关系密切。NLRP3己广泛涉及各种血液疾病的发生和发展。然而,NLRP3炎性小体如何促进ALL的发生发展仍然未知。因此,我们探究了 ALL患者的骨髓中NLRP3炎性小体的单核苷酸多态性及其相关基因的表达情况,以期明确其在ALL发生发展中的作用。研究目的探索NLRP3炎性小体组成成分的单核苷酸多态性与ALL易感性的关系;分析不同模式下NLRP3炎性小体组成成分的单核苷酸多态性与临床特征之间的关系;为明确NLRP3单核苷酸多态性具体作用机制,探索其对NLRP3各组分表达水平及下游因子表达和细胞因子分泌的影响。研究方法1、PCR 检测 ALL 病人及健康对照组中的 CARD8（rs2043211）、IL-1β（rs16944）、IL-18（rs1946518）和 NF-κB-94ins/del ATTG 基因的单核苷酸多态性。2、用行×列卡方检验和单因素Logistic回归分析的方法分析白血病患者组和正常对照组 CARD8（rs2043211）、IL-1β（rs16944）、IL-18（rs1946518）和 NF-κB-94ins/del ATTG基因多态性与ALL易感性之间的关联。3、用行×列卡方检验和单因素Logistic回归分析的方法分析白血病患者组中CARD8（rs2043211）、IL-1β（rs16944）、IL-18（rs1946518）和 NF-κB-94ins/del ATTG基因多态性与预后有关的临床特征的关联。4、RT-PCR测定ALL患者IL-1β、IL-18 mRNA的相对表达,并分析其与患者NLRP3炎性小体相关基因SNPs之间的关系。5、ELISA测定ALL患者血清中IL-1β、IL-18的含量,并分析其与NLRP3炎性小体相关基因SNPs的关系。研究结果1、NF-κB-94ins/del ATTG 和 CARD8（rs2043211）的基因多态性与 ALL 的易感性相关:检测ALL患者组和对照组NLRP3相关成分的单核苷酸多态性,我们发现CARD8（rs2043211）在显性模式下的AT/TT基因型和共显性模型下的TT基因型与ALL易感性明显相关。此外,NF-κB-94ins/del ATTG中D等位基因的频率和显性模式下的DD基因型均与ALL易感性显着相关。我们采用单因素逻辑回归分析法分析NF-κB和CARD8,研究发现NF-κB单核苷酸的多态性表现为保护作用,而CARD8（rs2043211）的AT/TT基因型却极大的增加了 ALL的易感性。2、表达NF-KB-94ins/del ATTG DD基因型的ALL患者有较低的WBC计数,CARD8（rs2043211）AT/TT基因型与T细胞免疫表型相关:根据《NCCN急性淋巴细胞白血病指南》,一些临床检查指标可以给临床提供预后信息。我们的研究分析了这些预后指标与NLRP3炎性小体相关基因的四个SNP之间的关联,旨在弄清NLRP3遗传多态性与ALL预后之间的相关性。依据指南,WBC计数超过30×109/L被认为是不良的预后指标,而我们研究发现表达NF-κB-94ins/del ATTG的DD基因型的ALL患者有更低的WBC计数。ALL的免疫表型主要分为T细胞免疫表型和B细胞免疫表型,T细胞免疫表型也是一个预后不良因素,而CARD8（rs2043211）的AT/TT基因型与T细胞免疫表型相关性更强。因此,我们认为NF-κB-94ins/del ATTG的DD基因型显示为保护因素,而CARD8（rs2043211）的AT/TT基因型与预后不良相关。3、NF-κB-94ins/del ATTG,IL-18（rs1946518）和 IL-1β（rs16944）与 ALL 患者的临床特征相关性分析:对于NF-κB-94ins/del ATTG在隐性模式下的WW/WD基因型相比,DD基因型与较低的血红蛋白含量相关。共显性模型中的DD基因型及D等位基因发生脾肿大概率更高。IL-18（rs1946518）在隐性模式下TT基因型与脾肿大和血清中的高AST浓度具有统计学相关性。另外,在共显性模型中的TT基因型和T等位基因与较高水平空腹血糖有关。而IL-1β（rs16944）中的多态性与肌酐浓度有关。在隐性模式中,TT基因型比GG/GT基因型和高肌酐浓度更为相关。关于等位基因的频率方面,G等位基因也与高肌酐浓度显着相关。4、NLRP3炎性小体单核苷酸多态性与其相关基因表达的关系:关于CARD8（rs2043211）的AT基因型会表达较高NLRP3和ASC。TT基因型比AA和AT基因型会有更高的caspase-1 mRNA表达量。关于IL-1β（rs16944）多态性,相较于GG和TT基因型,GT基因型与IL-18表达量密切相关。并且相较于TT基因型,GT基因型会有更高的ASC表达量并分泌更多的IL-1β。与GG基因型相比,IL-18（rs1946518）多态性的TT基因型也与IL-1β和IL-18浓度相关。然而,IL-18多态性的GT基因型与NLRP3和ASC的较高水平有关。研究结论1、NF-κB-94ins/del ATTG 和 CARD8（rs2043211）的基因多态性与 ALL 的易感性相关。2、表达NF-κB-94ins/del ATTG的DD基因型的ALL患者有较低的WBC计数,CARD8（rs2043211）的AT/TT基因型与T细胞免疫表型相关。3、NF-κB-94ins/del ATTG与较低的血红蛋白含量以及脾肿大相关;表达IL-18（rs 1946518）基因型的ALL患者更易出现脾肿大及高的AST浓度和高的空腹血糖;而IL-1β（rs16944）基因型的ALL患者更易出现高肌酐浓度。4、CARD8（rs2043211）的 AT 和 TT 基因型、IL-1β（rs16944）的 GT 和 TT 基因型和IL-18（rs1946518）的TT基因型与NLRP3相关基因的mRNA高表达和分泌的细胞因子有关。

陈慧芬,邱玉英^[2]（2015）在《ADRB2基因多态性/单倍型与中国南方汉族人群支气管哮喘相关表型的关系》文中认为目的研究中国南方汉族人群β2肾上腺素能受体（ADRB2）基因单核苷酸多态性/单倍型与支气管哮喘（简称哮喘）相关表型的相关性。方法采用Taqman探针法对379例哮喘患者和435例健康对照者ADRB2基因6个位点（T-2387C、5’LC Arg19 Cys、Arg16Gly、Glu27Gln、Thr164Ile和C523A）进行基因分型,并确定其单倍型。采用酶联免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法检测血清总IgE。结果164位均为野生型纯合基因型,未检测到突变型等位基因,未纳入统计分析。T-2387C、5’LC Arg19 Cys、Arg16Gly、Glu27Gln和C523A基因型频率和单倍型频率在轻+中度哮喘组与重度哮喘组间分布差异均无统计学意义（x2分别为:2.45,4.12,0.43,5.81,0.44;2.39,0.80,1.42,0.20,P值均>0.05）,在夜间哮喘组与非夜间哮喘组间分布差异亦无统计学意义（x2分别为:0.77,1.51.1.68,1.51,1.03;1.05,0.45,1.01,0.40,P值均>0.05）。哮喘组血清总IgE[（83.95±67.35）μg/L]高于正常健康组[（66.1 2±61.27）μg/L)],各位点基因型间血清总IgE水平比较差异无统计学意义（x2或Z值分别为:1.88,-1.21,1.677,1.17,1.93,P值均>0.05）,5个位点组成的4种纯合型单倍型间血清总IgE水平比较差异亦无统计学意义（x2为1.33,P>0.05）。同种基因型的哮喘患者血清总IgE水平与哮喘病情严重程度及夜间哮喘差异均无统计学意义（Z值分别为:-0.73,-0.06,-0.64,-1.35,-1.82,-1.15,-0.05,-1.15,-1.37,-1.78,-0.44,-0.01,-0.35;-1.48,-0.93,-0.45,-0.42,-0.48,-0.11,-0.09,-0.80,-0.27,-0.26,-0.30,-0.23,-1.03,P值均>0.05）。但将不同严重程度哮喘组分层分析发现,重度哮喘组Arg/Cys19+Cys/Cys19、Gln/Glu27+Glu/Glu27有更高的血清IgE水平。结论 ADRB2基因单核苷酸多态性/单倍型与哮喘严重程度、夜间哮喘无显着相关性,但-47、79位可能与重度哮喘患者血清总IgE有关。

陈慧芬^[3]（2014）在《ADRB2基因多态性/单倍型与中国汉族人群哮喘的相关性研究》文中提出目的：探讨中国汉族人群β2肾上腺素能受体（Beta-2adrenergic receptor, ABRD2）基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）及单倍型与哮喘的易感性及其相关表型的关系。方法：采用病例对照研究,筛选2012年4月～2013年6月南京鼓楼医院379例哮喘患者和435例健康对照者为研究对象,每例患者均完成一份统一自制的哮喘流行病学调查表,收集详细的临床资料并建立数据库,按照哮喘患者的病情严重程度将其分为轻+中度哮喘组和重度哮喘组,并根据患者哮喘病史分为夜间哮喘组及非夜间哮喘组。所有研究对象均采集静脉血2ml,通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清总IgE,按人全血基因组DNA提取试剂盒说明书步骤提取基因组DNA后通过Taqman探针法检测ADRB2基因6个位点（-2387、-47、46、79、491和523位）的基因型。分别比较各位点的基因型频率和等位基因频率在哮喘组与对照组之间差异有无统计学意义。通过SHEsis在线平台（http://analysis2.bio-x.cn/myAnaly-sis.php）构建/ADRB2基因单倍型,分析SNPs之间连锁不平衡（1inkage disequilibri-um,LD）,比较各单倍型频率在哮喘组与对照组之间差异有无统计学意义。分析各位点的多态性及单倍型与哮喘病情严重程度、夜间哮喘及血清总IgE的相关性。采用SPSS18.0软件和SHEsis在线平台进行统计学分析。结果：1、哮喘组和对照组的性别和年龄分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。两组人群ADRB2基因的6个位点的基因型频率都符合Hardy-Weinberg平衡（均P>0.05）。哮喘组和对照组ARRB2基因的491位点均为野生纯合型TT基因型,均未检测到突变型等位基因,此位点不纳入本研究的统计分析。2、-2387位、46位和523位点基因型频率和等位基因频率在哮喘组与对照组之间差异均无统计学意义（均P>0.05）。3、哮喘组-47位C等位基因频率低于正常组,在哮喘组和对照组间差异有统计学意义（OR：0.687,95%CI：0.497-0.951,P<0.05）。携带C等位基因的CT+CC基因型与TT基因型相比较,在两组间差异有统计学意义（OR：0.672,95%CI：0.474-0.952,P<0.05）。进一步分析发现,与TT基因型相比较,CT基因型在两组间差异有统计学意义（OR：0.685,95%CI：0.480-0.976,P<0.05）,但CC基因型在两组间的分布频率差异无统计学意义（P>0.05）。哮喘组79位点G等位基因频率低于正常组,两组间差异有统计学意义（OR：0.687,95%CI：0.497-0.951,P<0.05）,携带G等位基因的CG+GG基因型与CC基因型相比,在两组间差异有统计学意义（OR：0.672,95%CI：0.4740.952,P<0.05）。进一步分析发现,与CC基因型相比较,CG基因型分布频率在两组间差异有统计学意义（OR：0.685,95%CI：0.480-0.976,P<0.05）,而GG基因型在两组间分布频率差异无统计学意义（P>0.05）。4、-47位与79位存在强烈的连锁不平衡（D’=0.987,r2=0.974）,46位与523位亦存在较强的连锁不平衡（D,=0.996,r2=0.593）。5、哮喘组和对照组的5个位点（-2387、-47、46、79、523）共发现16种单倍型,其中12种频率小于0.03的单倍型未纳入统计分析。本研究人群中四种常见单倍型分别为单倍型Ⅲ（CCGGC）、单倍型Ⅳ（CTACC）、单倍型Ⅸ（TTACC）、单倍型Ⅺ（TTGCA）。哮喘组单倍型Ⅲ（CCGGC）频率低于对照组,差异有统计学意义(（DR:0.696,95%CI：0.502～0.966, P<0.05）。单倍型Ⅳ、单倍型Ⅸ和单倍型Ⅺ频率在两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。6、中国汉族人群-2387C、5’LC Arg19、Gly16、Glu27、Ile164和523A等位基因频率与美国黑人、日本人的分布频率相似（P>0.05）,但与美国白人有明显差异（P<0.05）,提示了各种族人群存在遗传背景的差异。7、5个位点基因型频率在轻+中度哮喘组与重度哮喘组、夜间哮喘组与非夜间哮喘组间分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。轻+中度哮喘组与重度哮喘组、夜间哮喘组与非夜间哮喘组中均发现四种常见的单倍型（频率>0.03）：CCGGC,CTACC,TTACC,TTGCA,四种单倍型在轻+中度哮喘组与重度哮喘组、夜间哮喘组与非夜间哮喘组间分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。哮喘组和正常对照组人群中分别获得了269例和189例血清总IgE水平的数据,哮喘组血清总IgE水平高于正常组,差异有统计学意义（P<0.05）。哮喘组5个位点各基因型间血清总IgE水平分布差异无统计学意义（均P>0.05）,哮喘组共发现四种纯合型单倍型：CCGGC,CTACC,TTACC,TTGCA。单倍型CCGGC仅有一例,不纳入统计分析,其余三种单倍型间血清总IgE水平差异无统计学意义（P>0.05）。5个位点同种基因型的血清总IgE水平在轻+中度哮喘组与重度哮喘组、夜间哮喘组与非夜间哮喘组间分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论：1、ADRB2基因-47位、79位多态性和单倍型性ⅡI（CCGGC）可能与中国汉族人群哮喘的易感性相关。-2387、46、491和523位多态性/单倍型与哮喘易感性无明显相关性。2、ADRB2基因6个位点（T-2387C.5’LC Arg19Cys、Arg16Gly、Glu27Gln、 Thr164Ile和C523A）多态性/单倍型与哮喘病情严重程度、夜间哮喘及血清总IgE均无明显相关性。

陈慧芬,张德平,邱玉英^[4]（2013）在《β2肾上腺素能受体基因多态性和支气管哮喘关系的最新研究进展》文中指出过去有关β2肾上腺素能受体基因（ADRB2）多态性的研究重点集中在编码区的多态性,这些多态性可能与哮喘的发生、表型及治疗反应相关,但是研究结果不完全一致。近年来大量研究发现,不仅仅是编码区,5′和3′非翻译区的多态性同样能改变β2肾上腺素能受体（β2AR）的功能并影响着哮喘的治疗反应等,应同时对β2-AR基因中所有的变异即完整的单倍型进行识别和分析。现综述近来对ADRB2基因编码区、5′和3′非翻译区多态性的研究新进展,特别是3′非翻译区poly-C重复序列的长度的变异可能对哮喘患者的肺功能和对β2AR激动剂的治疗反应具有重要作用。

许朝霞,王忆勤,燕海霞^[5]（2010）在《支气管哮喘的遗传学因素研究进展》文中研究说明从流行病学特征、实验研究、临床研究3个方面概述了支气管哮喘的遗传学因素研究进展,认为哮喘的发生发展与遗传因素密切相关,通过基因研究可以提供未来基因治疗的靶位点,并有利于特异性新药的开发及疾病的排查。

李晓丹^[6]（2009）在《联合雾化吸入治疗支气管哮喘的临床研究》文中研究表明支气管哮喘（bronchial asthma,简称哮喘）为呼吸系统常见病,其发病率不断上升,给全球带来了极大的经济负担。世界卫生组织已把哮喘定为终身治疗性疾病,缓解和控制哮喘发作成为治疗的关键,目前,吸入β2-受体激动剂和糖皮质激素是全球哮喘防治所倡导的治疗支气管哮喘的主要措施。本文通过病例研究的方法,探讨硫酸特布他林、布地奈德联合雾化吸入对支气管哮喘急性发作期患者β2-受体、T淋巴细胞亚群、EOS及肺功能的影响。研究提示:支气管哮喘患者β2-AR水平低于健康人,硫酸特布他林和布地奈德联合雾化吸入后,治疗后β2-AR较治疗前比较无减低;支气管哮喘患者体内存在T淋巴细胞亚群变化,CD4+T细胞功能亢进,CD4+T/CD8+T失衡,经过治疗后淋巴细胞亚群变化可以恢复正常;哮喘发作患者,其外周血嗜酸性粒细胞均明显增多,且随着哮喘症状的缓解而下降,证实了EOS在哮喘发病机制中起到重要作用;支气管哮喘急性发作时呈阻塞性通气功能障碍,联合雾化吸入治疗可以有效的改善肺功能。联合雾化吸入具有协同作用,可以从各个环节治疗哮喘急性发作,在缓解、控制支气管哮喘急性发作治疗中疗效显着,应积极推荐使用。

赵红玉,夏义平,吴健民^[7]（2008）在《中国人群哮喘相关基因多态性研究进展》文中研究说明哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。目前已发现80多个哮喘相关基因,这些基因的多态性在不同人群中有不同的分布,因而对不同人群产生的影响亦不相同。本文重点介绍哮喘相关基因如血管紧张素转移酶（ACE）、β2肾上腺素能受体（β2-AR）、IgE高亲和力受体β链（FcεRI-β）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素13（IL-13）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、人类白细胞抗原（HLA）等基因多态性对中国各地人群的影响。

张喜英^[8]（2008）在《儿童哮喘与喘息性支气管炎的基因多态性研究》文中提出目的:①通过对喘息性支气管炎和儿童哮喘的β2-肾上腺素能受体（β2-AR）基因核苷酸第46、79位点突变导致第16、27位氨基酸多态性频率的分析,及对各位点突变基因型的血浆总IgE和嗜酸性粒细胞（EOS）计数的特点分析,从分子水平探讨两病的相关性,为哮喘的早期诊断提供分子生物学依据。②寻找喘息性支气管炎患儿日后继发儿童哮喘的高危因素,为婴幼儿哮喘的早期干预提供依据。方法:研究对象均来源于我院儿科住院及门诊就诊的患儿,哮喘组:2006年10月至2007年9月之间,217例哮喘患儿均为急性发作期,其中男性135例,女性82例,年龄最大17岁,最小1.1岁,平均5.5岁,其中有婴幼儿哮喘35人。喘支组:共119例,均为2006年10月至2007年2月之间就诊,其中男78人,女41人;年龄最大2.9岁,最小0.3岁,平均1.8岁。对照组为本院儿保门诊健康儿童,50例,其中男32例,女18例,年龄最小2岁,最大13岁,平均4.9岁。所有研究对象均为重庆藉,汉族儿童。收集各组患儿及健康儿详细的回顾性问卷调查,问卷涉及既往反复喘息的病史及就诊情况、个人过敏史（湿疹、过敏性鼻炎、食物药物过敏等）、家族史（父母哮喘及过敏史、二级亲属哮喘及过敏史等）及母乳喂养情况。采用PCR-限制性核酸内切酶分析法检测β2-AR 16、27位点基因多态性,比较三组研究对象β2-AR 16、27位的基因型频率及等位基因频率;用ELISA法检测血浆总IgE,对三组的血浆总IgE均值进行比较分析,对每组中各基因型的血浆总IgE均值的差异进行比较;外周血嗜酸性粒细胞计数采用伊红染色法,由本院检验科实验室计数。对喘息性支气管炎患儿追踪随访12个月,根据随访结果,分析影响喘支日后继发哮喘的危险因素。结果:①儿童哮喘组β2-AR第16位点基因型频率:Arg/Arg0.37,Arg/Gly0.51,Gly/Gly0.12,与健康人群对照组比较差异无显着性（P>0.05）;Gly等位基因频率为0.37,与健康人群对照组比较,差异无显着性（P>0.05）;喘息性支气管炎组β2-AR第16位点基因型频率:Arg/Arg0.35,Arg/Gly0.48,Gly/Gly0.17,与健康对照组比较差异无显着性（P>0.05）,与哮喘组比较差异也无显着性;Gly等位基因频率为0.41,与对照组及哮喘组比较均无显着性差异（P>0.05）。哮喘组第27位点基因频率:Gln/Gln0.25,Gln/Glu0.55,Glu/Glu0.20,Glu/Glu基因型频率明显低于对照组（P<0.05）;Glu等位基因频率为0.48,明显低于对照组（P<0.05）;喘支组27位点基因频率:Gln/Gln0.24,Gln/Glu0.50,Glu/Glu0.26,与对照组无显着差异,与哮喘组也无显着性差异（P>0.05）;喘支组Glu等位基因频率为0.51,与对照组及哮喘比较均无显着性差异（P>0.05）;②哮喘组血浆总IgE和外周血EOS计数均高于喘支组和正常对照组（P<0.05）,喘支组的总IgE和外周血EOS计数都明显高于对照组（P<0.05）;③β2-AR基因16位点各基因型间的血浆总IgE水平差异无显着性（P>0.05）;哮喘和喘支组27位点中Gln/Gln基因型的总IgE水平都明显高于Gln/Glu及Glu/Glu基因型（P<0.05）,Gln/Glu和Glu/Glu基因型之间的IgE水平无显着差异（P>0.05）。④对119例喘息性支气管炎追踪随访12个月,成功随访的有108例,其中有66例（61.11%）有明确喘息又发作两次以上,可诊断为儿童哮喘,为哮喘组;有42例（38.89%）喘支的患儿这12个月未再有喘息发作,仍诊断为喘息性支气管炎,为未再发作组。对7种危险因素进行分析,单因素分析:个人湿疹史、个人过敏史、母亲过敏史、父亲过敏史、母乳不足4个月与喘支发展为婴幼儿哮喘有统计学意义。Logistic分析示:个人湿疹史（OR=2.820,95%CI:1.107～7.184, P<0.05）、个人过敏史（OR=2.756,95%CI:1.097～6.925,P<0.05）、母亲过敏史（OR=2.860,95%CI:1.070～7.642, P<0.05）、母乳不足4个月（OR=2.901,95%CI:1.176～7.155, P<0.05）是喘支发展为婴幼儿哮喘的危险因素。哮喘患儿的血浆总IgE和外周血EOS计数均明显高于未再发作喘息患儿（P<0.05）。结论:①β2-AR基因第16位点基因多态性与儿童哮喘和喘息性支气管炎的发病无关联;在β2-AR基因27位点与喘息性支气管炎与支气管哮喘有相关性,尤其是具有Gln/Gln基因型和Gln等位基因的喘支与哮喘的关系更为密切;②血浆总IgE水平和外周血EOS计数升高不仅是哮喘免疫病理变化指标,也是喘支患儿的特征,喘息性支气管炎具有和哮喘相似的病理过程;③喘支与哮喘一样,27位点Gln/Gln基因型的血浆总IgE值都明显高于其它基因型,故对于具有27位点的Gln/Gln基因型且血浆总IgE增高的喘支与哮喘的关系更为密切。④喘息性支气管炎日后继发为婴幼儿哮喘的危险因素是患儿湿疹史和过敏史、母亲过敏史、母乳喂养不足4个月,患儿性别、父亲过敏史和二级亲属过敏史不是儿童哮喘的危险因素,因此婴幼儿哮喘为多种因素相互作用的复杂结果,且具有上述危险因素及血浆总IgE和外周血EOS计数增高的喘息性支气管炎发展为儿童哮喘的危险性较大,应高度警惕,尽早给与干预,以降低儿童哮喘的发生率。

倪慧萍^[9]（2008）在《儿童支气管哮喘严重程度与血清IgE关系的研究》文中提出目的:研究不同严重程度的支气管哮喘患儿过敏原状况以指导临床防治。方法:采用酶联免疫吸附法检测73例3岁～12岁不同严重程度哮喘患儿血清总IgE及过敏原特异性IgE抗体。结果:所研究患儿总IgE抗体阳性率为65.8%;73例患儿中总IgE阳性者48例,其特异性IgE全部阳性,而总IgE阴性者25例中,特异性IgE阳性者22例;不同过敏原特异性IgE抗体的阳性率以屋尘和螨虫阳性率最高（屋尘74.0%,户尘螨63.0%）;各组患儿总IgE抗体阳性结果差异有统计学意义（X2 =37.7869,P<0.0001）;各组患儿检出过敏原种类差异有统计学意义（X2 =20.8437,P= 0.0001）。结论:本研究提示支气管哮喘与过敏因素密切相关,特异性IgE作为小儿哮喘过敏性的检测指标更敏感、更直接。屋尘和户尘螨是3岁以上儿童哮喘发作的主要诱因。支气管哮喘患儿的哮喘严重程度与其血清总IgE水平的高低呈正相关。并且对多种抗原表现特异性IgE阳性者往往病情较重。

吴红梅,白怀,范平,刘瑞,刘宇,刘秉文^[10]（2008）在《中国人内源性高甘油三酯血症患者β2肾上腺素受体基因Arg16Gly多态性的研究》文中认为目的研究β2肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor,β2AR）基因Arg16Gly多态性是否与中国人内源性高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia,HTG）有关联,为探讨本病的分子遗传基础提供依据。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法,对成都地区341名汉族人（241名正常人及100例HTG患者）β2AR基因Arg16Gly多态性位点进行分析。结果中国人β2AR基因Arg16Gly多态位点Gly等位基因频率为0.446,与日本人的0.505相近,较美国白人的0.248显着增高,而低于欧洲波兰人的0.633。HTG组和对照组之间β2AR基因Arg16Gly位点Gly等位基因的频率差异无统计学意义（0.490vs0.427,P>0.05）。在正常对照组,Arg/Arg基因型携带者血清TG水平显着高于Arg/Gly基因型携带者[（1.24±0.36）mmol/Lvs（1.13±0.34）mmol/L,P<0.05],而与Gly/Gly基因型携带者比较,其血清apoB100显着增高（P<0.01）,apoAⅡ显着降低（P<0.05）。HTG组Arg/Arg基因型携带者血清TC及低密度脂蛋白胆固醇水平较Gly/Gly基因型者显着升高[（5.36±0.74）mmol/Lvs（4.77±1.07）mmol/L,P<0.05;（3.03±0.70）mmol/Lvs（2.38±1.10）mmol/L,P<0.05]。结论β2AR基因Arg16Gly多态性不仅与成都地区正常汉族人血清TG、apoB100和apoAⅡ含量有关,而且还与内源性高甘油三酯血症患者血清TC和低密度脂蛋白胆固醇水平相关联,Arg16Gly多态性可能在影响中国汉族人血清甘油三酯和（或）胆固醇的代谢中起一定的作用。

二、β_2肾上腺素受体遗传多态性与血清总IgE关系的研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、β_2肾上腺素受体遗传多态性与血清总IgE关系的研究（论文提纲范文）

（1）骨髓交感神经及免疫失衡在急性白血病发生发展中的作用研究（论文提纲范文）

（3）ADRB2基因多态性/单倍型与中国汉族人群哮喘的相关性研究（论文提纲范文）

（4）β2肾上腺素能受体基因多态性和支气管哮喘关系的最新研究进展（论文提纲范文）

（6）联合雾化吸入治疗支气管哮喘的临床研究（论文提纲范文）

（8）儿童哮喘与喘息性支气管炎的基因多态性研究（论文提纲范文）

（9）儿童支气管哮喘严重程度与血清IgE关系的研究（论文提纲范文）

四、β_2肾上腺素受体遗传多态性与血清总IgE关系的研究（论文参考文献）

• [1]骨髓交感神经及免疫失衡在急性白血病发生发展中的作用研究[D]. 张琛. 山东大学, 2020(08)
• [2]ADRB2基因多态性/单倍型与中国南方汉族人群支气管哮喘相关表型的关系[J]. 陈慧芬,邱玉英. 国际呼吸杂志, 2015(07)
• [3]ADRB2基因多态性/单倍型与中国汉族人群哮喘的相关性研究[D]. 陈慧芬. 南京医科大学, 2014(07)
• [4]β2肾上腺素能受体基因多态性和支气管哮喘关系的最新研究进展[J]. 陈慧芬,张德平,邱玉英. 中华哮喘杂志(电子版), 2013(05)
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• [7]中国人群哮喘相关基因多态性研究进展[A]. 赵红玉,夏义平,吴健民. 2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集, 2008
• [8]儿童哮喘与喘息性支气管炎的基因多态性研究[D]. 张喜英. 第三军医大学, 2008(03)
• [9]儿童支气管哮喘严重程度与血清IgE关系的研究[D]. 倪慧萍. 苏州大学, 2008(11)
• [10]中国人内源性高甘油三酯血症患者β2肾上腺素受体基因Arg16Gly多态性的研究[J]. 吴红梅,白怀,范平,刘瑞,刘宇,刘秉文. 中华医学遗传学杂志, 2008(01)

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